上海
人乳頭瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是全世界最常見的性傳播病原體之一，其中高危型HPV16持續感染是導致宮頸癌、口咽癌及其他肛門生殖道惡性腫瘤的主要病因。據世界衛生組織估計，每年因HPV相關癌癥死亡的人數約為34萬，宮頸癌占其中的絕大部分。HPV16 E2蛋白作為病毒復制與轉錄的核心調節因子，在病毒生命周期中發揮不可或缺的作用，但其是否具備內在酶活性一直未得到證實。明確E2蛋白的潛在酶學功能，不僅有助于深入解析HPV16的致病機制，也為開發靶向E2的新型抗病毒藥物提供了新的科學依據。
近日，北京化工大學童貽剛教授團隊在Journal of Biological Chemistry上發表題為HPV16 E2 protein possesses intrinsic helicase activity and sterically hinders E1 function through direct interaction的研究論文，揭示HPV16 E2蛋白具有內在的ATP依賴性解旋酶活性。該研究利用實時熒光共振能量轉移（FRET）、ATP酶活性檢測、分子對接及定點突變等技術，發現E2蛋白C端的若干關鍵氨基酸殘基對其解旋酶活性至關重要。
研究進一步發現，天然產物鬼臼毒素（podophyllotoxin，PPT）可直接靶向E2蛋白并抑制其解旋酶活性，該抑制作用依賴于E2蛋白上的特定氨基酸位點。此外，盡管E2自身的解旋酶活性弱于E1，但E2可通過其N端結構域與E1直接相互作用，從而負向調控E1的ATP酶及解旋酶活性。當破壞E2與E1的相互作用后，E2對E1的抑制效應消失，揭示了一種E2負調控E1活性的全新分子機制。
圖1. HPV16 E2蛋白的新功能及其調控機制模示圖
該研究發現了HPV16 E2蛋白具有ATP酶活性和解旋酶活性，并進一步研究發現小分子抑制劑鬼臼毒素直接靶向E2，并揭示了E2通過蛋白-蛋白相互作用負向調控E1解旋酶活性的新機制。該工作為解析HPV DNA復制機制提供了新的思路，也為開發靶向E2解旋酶的抗病毒藥物提供了潛在的作用位點。
本文通訊作者為北京化工大學童貽剛教授、徐杉副教授以及山東大學齊魯第二醫院徐珂博士。第一作者為北京化工大學研究生徐平、蔡書寧。
原文鏈接：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(26)02015-6/fulltext
制版人：十一
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