上海
免疫檢查點阻斷（ICB）療法在MSI-H CRC（微衛星不穩定型結直腸癌）中取得了顯著療效，但對占大多數（約85%）的MSS CRC（微衛星穩定型結直腸癌）患者卻收效甚微，這主要歸咎于其免疫“冷”腫瘤微環境。
作為腫瘤免疫微環境的關鍵決定因素，PTEN在結直腸癌中的基因組突變率雖然僅為8%–10%，但其蛋白表達缺失的發生率卻高達19%–36%。在約占15%的MSI-H亞型中，廣泛的基因組不穩定性常直接導致PTEN基因突變，已被證實與免疫治療耐藥密切相關。然而，在以基因組穩定和低整體突變率為特征的MSS結直腸癌中，PTEN蛋白功能的受損不僅源于直接的基因突變，很大程度上受表觀遺傳沉默和翻譯后修飾的調控。這種在MSS CRC中廣泛存在的PTEN蛋白缺陷，是否與免疫治療耐藥存在關系，有待進一步研究。
近日，中山大學附屬第六醫院鄧艷紅/張劍威/詹偉祥團隊在國際胃腸病學期刊 Gut 上在線發表了題為PTEN deficiency impairs MHC-I-mediatedtumourimmunity via NRF2-dependent autophagy in microsatellite stable colorectal cancer的研究論文。該研究揭示PTEN通過非經典途徑促進MHC-I降解，導致微衛星穩定型（MSS）腸癌發生免疫逃逸，為提高結直腸癌免疫治療療效提供了新靶點。
為了探究PTEN蛋白缺失在MSS CRC中的確切功能，研究團隊先結合臨床隊列分析與體內動物模型進行了探索。動物實驗表明，在免疫健全小鼠中，敲低PTEN通過降低CD8+T數量和激活狀態促進腫瘤生長。臨床數據表明，在接受免疫檢查點阻斷（ICB）治療患者中，PTEN低表達與CD8+T細胞浸潤減少和不良預后相關。
有趣的是，特異性抑制AKT（AZD5363）并不能有效遏制PTEN缺失腫瘤的生長，這提示該免疫逃逸過程并非依賴于經典的PI3K-AKT通路。進一步的單細胞數據、TCGA分析與分子互作實驗揭示，PTEN能夠與NRF2的負調控因子KEAP1發生相互作用。在正常狀態下，PTEN保護KEAP1免受自噬受體p62的靶向降解；而當PTEN缺失時，KEAP1被加速降解，進而導致下游關鍵轉錄因子NRF2發生大量積聚與異常活化。
為明確下游免疫效應分子，課題組通過TCGA分析NRF2下游通路，結果顯示NRF2顯著下調抗原提呈通路。實驗表明，敲除PTEN促進MHC-I由細胞膜轉移至溶酶體內降解，導致MHC-I總體和膜蛋白水平降低；但是，進一步過表達KEAP1或者敲除NRF2可逆轉這一現象。NRF2如何促進MHC-I的溶酶體降解水平呢？作為經典的轉錄因子，NRF2通過結合至靶基因的ARE序列，從轉錄水平上強效上調了MHC-I特異性降解因子NBR1以及核心自噬相關基因的表達，最終提高MHC-I的特異性降解水平。
基于這一新發現的分子機制，研究團隊使用NRF2特異性抑制劑進行了轉化驗證。結果顯示，靶向抑制NRF2能夠有效阻斷MHC-I的自噬降解途徑，成功恢復腫瘤細胞表面的MHC-I水平，顯著提升PTEN缺陷型腫瘤對免疫治療的療效。
該研究不僅證實了PTEN缺失可通過加速MHC-I分子降解，驅動MSS結直腸癌發生免疫逃逸，深化了對免疫治療耐藥機制的理解；同時，本研究還揭示了PTEN激酶非依賴的非經典調控網絡，為臨床上克服MSS腸癌免疫耐藥、提升治療療效提供了極具轉化前景的新靶點。
中山大學附屬第六醫院蔡潤楷博士生、詹偉祥助理研究員和中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院呂曉雙醫師為本文的共同第一作者。中山大學附屬第六醫院鄧艷紅教授、張劍威主任醫師及詹偉祥助理研究員為本文的共同通訊作者。
原文鏈接： https://doi.org/10.1136/gutjnl-2026-338195
制版人：十一
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