撰文丨李淡寧

線粒體是能量加工場所，三羧酸循環（TCA cycle），ATP合成及電子傳遞鏈都在這里進行。除此之外，近期的大量科學文獻報道表明，線粒體具有更多人們未知曉的特性，如：1）線粒體可在細胞間進行轉移，線粒體轉移在生理與病理條件下對生命利弊各有不同，生理條件下線粒體轉移是拯救者的角色，而病理條件下，線粒體轉移則是癌癥的幫兇，損害生命體健康；2）線粒體具有明顯異質性，即便同一個細胞中的線粒體也存在大小差異、分裂/融合動態、嵴密度以及膜電位的不同，而且均已被證明會調控線粒體的生物能量學功能；3）線粒體參與細胞凋亡，癌細胞通過抑制線粒體調控細胞凋亡的機制進行免疫逃逸。然而，關于線粒體更多的未知面，需要來自不同領域的科學家進行思維碰撞與交流，線粒體未來的研究方向才能得到更好的啟發。

近日，來自美國多所大學的學者，包括Gwang-Bum Im and Juan M. Melero-Martin；Jessica B. Spinelli；Ajit S. Divakaruni；與來自英國的Gordon Freedman團隊與個人在Cell Metabolism雜志上,發表了關于線粒體各項新功能的短評論文章，報道了細胞間線粒體轉移，線粒體異質性，線粒體參與細胞凋亡以及測定線粒體呼吸作用指標氧耗率的優勢與局限與氧耗統一的報告標準考量。

首先，Gwang-Bum Im與Juan M. Melero-Martin介紹了線粒體在細胞間轉移的現象。細胞間線粒體轉移已成為組織間代謝通訊的一種關鍵方式。其結果具有情境依賴性，既可能帶來治療益處，也可能產生病理性風險。在神經系統、血管系統和免疫系統，以及腫瘤微環境中，目前已有一致證據表明，線粒體能夠在細胞之間轉移。在多種情況下，線粒體轉移似乎受到調控：供體細胞對線粒體進行包裝或釋放，受體細胞將其內化，而這種交換能夠改變代謝和信號傳導，并以影響組織功能的方式發揮作用。在線粒體損傷和退行性病變中，線粒體轉移發揮維持穩態和支持宿主的作用，作為一種代謝救援機制；而在癌癥中，這一過程則被病理性地劫持，成為促進免疫逃逸或腫瘤擴散的適應性捷徑。并對其救援機制持久性與參與免疫逃逸的利用杠桿提出了討論。

接著Jessica B. Spinelli對線粒體異質性的功能進行了闡述。線粒體傳統上被視為一個統一的ATP生成網絡；然而，越來越多的證據表明，在組織內部，甚至在單個細胞內，都存在不同的線粒體亞群。線粒體在細胞內承擔著許多至關重要的功能。最廣為人知的是其在生物能量代謝中的作用：線粒體電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）如同一個化學發動機，通過利用還原與氧化（氧化還原，redox）反應釋放的自由能，產生質子驅動力（proton motive force），而這一驅動力隨后被用于ATP合成。與ETC相關的氧化還原反應還被用于多種生物學過程，包括生物合成、產熱、代謝物解毒、氧化還原輔因子循環以及信號分子的生成。此外，線粒體代謝和信號傳導在許多情況下還能夠獨立于ETC發揮生理功能。例如：通過尿素循環進行氨解毒；合成并輸出檸檬酸以支持脂質生成（lipogenesis）；通過谷氨酸/γ-氨基丁酸（GABA）-谷氨酰胺循環維持神經遞質平衡；鐵硫簇（iron-sulfur cluster）的生物合成；鈣離子儲存與緩沖（calcium sequestration）。然而，其中許多功能—尤其是合成代謝（anabolic）與分解代謝（catabolic）相關功能—彼此之間往往存在直接矛盾。于是提出了：“所有線粒體是否都具備執行全部功能譜系的能力，還是在線粒體群體中存在不同的亞群，每個亞群都針對特定任務進行了功能優化？”這一核心問題，并逐個進行了深入討論。

隨后Gordon Freedman介紹了從癌癥視角窺見線粒體生物學。從“癌癥作為線粒體應激測試”方面，線粒體是關鍵的代謝與信號轉導樞紐，在健康與疾病狀態下均會發生適應性重編程。在多種生物學情境中，癌癥展現出最廣泛的線粒體可塑性之一。在腫瘤進展與轉移過程中，線粒體功能表現出顯著異質性。從MitoWorld.org（一個致力于跨疾病理解線粒體生物學的機構）的視角來看，癌癥領域提供了一個獨特機會：解讀腫瘤“學會如何使用線粒體”，并思考這些經驗對腫瘤學以及更廣泛線粒體生物學領域的意義。從線粒體視角觀察癌癥，可以揭示細胞器適應的一般性原理；反過來，線粒體生物學的進展也有助于深化我們對腫瘤進展、轉移適應性、免疫逃逸以及治療反應的理解。緊隨其后，對“癌癥中的線粒體代謝重編程”，“線粒體遺傳學與癌癥”，“線粒體作為細胞死亡與炎癥的核心驅動因素”等方面進行了進一步的解讀，并提出了未來展望。

最后，Ajit S. Divakaruni領銜的團隊提出了“呼吸測定法的注意事項及最佳實踐指南”。氧耗率（Oxygen consumption rate,OCR）測量目前已被廣泛用于評估線粒體功能和細胞代謝。該團隊回顧了基于微孔板呼吸測定技術的優勢與局限性，提出統一的結果報告標準，并討論如何將OCR測量與其他互補性檢測方法相結合，以評估細胞能量需求和線粒體功能。關于“呼吸測定的應用價值”與“優勢、局限性與結果解釋”，呼吸速率可以響應細胞內多種過程的變化而發生改變，這些過程既包括ATP的生成，也包括ATP的消耗。因此，OCR是一種強大的實驗工具，既可以直接用于測量數十種代謝過程，也可以間接評估那些改變細胞能量需求的細胞激活或轉化狀態。標準化的細胞呼吸實驗通常會通過一系列線粒體作用劑來計算OCR，從而測量基礎呼吸速率（basal respiration）與最大呼吸速率（maximal respiration）。基礎OCR的變化可能反映細胞能量需求的改變，或細胞滿足其能量需求的能力變化。而細胞OCR測量也存在一定局限性。例如，某些重要代謝通路或酶的通量變化（如支鏈氨基酸氧化、二氫乳清酸脫氫酶等）在標準實驗條件下可能并非限速步驟，因此不一定反映在OCR中。最后該團隊提出關于“邁向統一的報告標準”，“數據展示”，“方法描述”，“線粒體功能的補充性實驗”等方面的考慮，并對呼吸測定作出總結。

總之，上述文章從不同角度對線粒體非傳統功能進行了概述，涉及線粒體在不同細胞間存在轉移,線粒體異質性，線粒體在癌癥發生不同階段的變化以及其協助癌細胞進行免疫逃逸等諸多方面。加深了我們對線粒體的認知與了解。同時展望部分提出了無盡想象，對未來開展線粒體的探索提供了素材與方向。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00155-5；

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413126001841；

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00188-9

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413126001865

制版人： 十一

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