上海
β-羥基環烷羧酸是藥物關鍵原料，具有雙官能團和多手性中心結構，已經衍生出阿托品、噴昔洛韋等上市藥物，但沒有有效的方法進行全立體異構體規?；铣?。
Enamine 根據合成砌塊的結構，選用不同的羧酸合成等價體（乙烯基 / 苯基 / 5-甲基-2-呋喃基）進行合成創新，通過脂肪酶動力學拆分，實現全立體異構體化合物克級量產及衍生物合成。
乙烯基作為 -COOH 合成等價體
環氧化物9 開環得到反式烯丙醇，經 Mitsunobu 反應羥基構型翻轉，得到 cis/trans-8a,b 消旋原料。以乙酸異丙烯酯作為乙?；矗汚mano PS脂肪酶動力學拆分，拆分后乙?；飁e ＞95%。最后 RuCl3-NaIO4 氧化雙鍵，經堿水解，得到目標對映體富集化合物 5a,b。
不足：僅能得到母體β-羥基環戊 / 環己烷羧酸，無法進一步制備衍生物（氟化、甲氧化）。
苯基作為 -COOH 合成等價體
使用苯基作為合成等價體進行衍生化，在 DMF 中用 MeI、NaH 對cis-和trans-12a,b 進行 O-甲氧基化，得到trans-β-甲氧基衍生物15a,b。用 Morph-DAST 對 trans-12a,b 進行脫氧氟化，得到cis-β-氟化衍生物16a,b。
不足：（1）cis-12a,b 的氟化由于羥基與 β-H 處于反式共平面，容易發生 E2 消除而無法反應；（2）cis-13a,b 在NaIO4-RuCl3 氧化時得到混合物，在升溫時完全分解。
5-甲基-2-呋喃基作為 -COOH 合成等價體
使用 5-甲基-2-呋喃基 作為合成等價體進行 cis-17a,b的甲氧基衍生化，通過該合成方法，使用呋喃基以制備cis-β-甲氧基衍生物15a,b。
不足：無法進一步進行 cis-17a,b 的脫氧氟化。
小環衍生物：β- 羥基環丁烷羧酸 5g
通過外消旋醇 cis-12g 和 trans-12g 的動力學分離，合成了所有四種立體異構體對映體富集的乙酸酯 19g，制備對映體富集的 β-羥基環丁烷羧酸5g。但其羧酸穩定性差，常溫容易發生逆羥醛縮合分解，產率和純度較低。相比之下，5g的水解前體——乙酰酯 11g 可以作為合成等價物砌塊。
偕二氟取代 β- 羥基環烷羧酸
環氧化物脫氧氟化，再與KCN-LiClO4 反應，得到 β-羥基腈22。為了避免消除反應，進行兩步水解腈基，獲得3,3-偕二氟化合物（5c,d），產量高達 26 g。通過相同的乙?；?、NaIO4-RuCl3 氧化和堿性水解步驟制備4,4-偕二氟環己烷（5e,f）。
4,4-偕二氟環己烷原料的制備
由4,4-二氟環己酮 24 經三氟甲磺?；?、Suzuki 偶聯、硼氫化氧化構建羥基26，用 PCC 氧化并用 NaBH4 進一步還原酮 20e，得到 trans/cis-12e。用NaBH4 非對映選擇性還原產物20f，得到trans-醇12f，經Mitsunobu構型反轉，獲得cis-醇12f。
理化性質
β- 羥基、氟取代均會改變羧酸酸度，羥基取代酸性增強。β-羥基導致脂溶性降低，大幅提升水溶性，偕二氟取代時多數產物脂溶性保持不變。
總結
Enamine 基于酶拆分和多種羧基等價體，建立了模塊化手性砌塊合成平臺，首次實現多立體異構體 β-羥基環烷羧酸、氟代衍生物克級合成，填補藥物化學手性原料空白。合成砌塊衍生的 5-HT 調節劑作為精神類藥物先導結構，未來可以拓展全新母核結構，希望可以早日進入臨床研究階段，為抗抑郁、抗焦慮、抗精神類新藥開發提供全新分子庫。
參考文獻：
Doi: 10.26434/chemrxiv.15004297/v1
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