免疫細(xì)胞作為機(jī)體的“防衛(wèi)軍”與“維護(hù)工”，在面臨病原體入侵、癌癥侵襲、或是組織損傷修復(fù)過(guò)程中，其命運(yùn)軌跡會(huì)發(fā)生顯著改變。在免疫細(xì)胞激活、促炎或抑炎狀態(tài)分化，乃至向耗竭狀態(tài)轉(zhuǎn)變的這些關(guān)鍵過(guò)程中，究竟是哪些底層因素在發(fā)揮調(diào)控作用？近年來(lái)，生命科學(xué)領(lǐng)域的研究不斷刷新我們的認(rèn)知：免疫細(xì)胞的命運(yùn)不僅由其接收到的刺激信號(hào)決定，更深受其自身代謝狀態(tài)的調(diào)節(jié)。其中，膽固醇代謝不僅為細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的構(gòu)建提供必需的“構(gòu)成材料”，更發(fā)揮著多種直接調(diào)控免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與功能的“指揮才能”。深入解析膽固醇代謝如何調(diào)控免疫應(yīng)答，已成為揭示免疫細(xì)胞命運(yùn)與功能的決定規(guī)律、輔助開(kāi)發(fā)下一代免疫治療策略的關(guān)鍵鑰匙。

2026年6月9日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/國(guó)科大杭州高等研究院許琛琦團(tuán)隊(duì)，南方醫(yī)科大學(xué)/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院楊魏團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王廣川團(tuán)隊(duì)受邀在國(guó)際免疫學(xué)期刊Immunity上合作發(fā)表了題為Cholesterol metabolism in immune cells: from mechanisms to therapeutic opportunities的綜述文章。該文系統(tǒng)性地總結(jié)了膽固醇代謝物與代謝蛋白直接調(diào)控免疫細(xì)胞功能的分子機(jī)制；在細(xì)胞層面，歸納了免疫細(xì)胞在不同功能狀態(tài)及組織微環(huán)境中，如何采用個(gè)性化的膽固醇代謝程序來(lái)支持其各異的功能需求；在個(gè)體層面，討論了各類(lèi)重要的生理與病理因素如何通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞膽固醇代謝進(jìn)而影響機(jī)體免疫反應(yīng)；并前瞻性地探討了靶向膽固醇代謝治療癌癥、心血管疾病、自身免疫病及感染性疾病的臨床轉(zhuǎn)化機(jī)遇。該文為免疫細(xì)胞膽固醇代謝領(lǐng)域提供了全景式指南。

膽固醇代謝物與代謝蛋白調(diào)控免疫細(xì)胞功能的分子機(jī)制

在細(xì)胞層面上，膽固醇代謝物（包括合成前體與氧化型膽固醇等）發(fā)揮著豐富且重要的調(diào)控功能。細(xì)胞膜的物理與化學(xué)性質(zhì)顯著受到膽固醇代謝物含量的影響：膽固醇分子具有較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)剛性，其豐度直接決定了膜的流動(dòng)性和微結(jié)構(gòu)，例如免疫細(xì)胞在識(shí)別抗原時(shí)形成的免疫突觸微結(jié)構(gòu)便高度依賴(lài)于膽固醇的動(dòng)態(tài)聚集。膽固醇代謝物可作為蛋白配體直接調(diào)控免疫細(xì)胞的代謝與信號(hào)通路：如氧化型膽固醇可直接活化肝X受體（LXR）信號(hào)，進(jìn)而負(fù)反饋地抑制細(xì)胞的膽固醇合成通路。膽固醇代謝物能直接結(jié)合多類(lèi)膜蛋白并調(diào)控其結(jié)構(gòu)與功能：例如膽固醇能直接結(jié)合溶酶體膽固醇信號(hào)蛋白（LYCHOS），從而促進(jìn)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）的招募與活化。膽固醇代謝蛋白亦可發(fā)揮“兼職”功能直接調(diào)控免疫反應(yīng)：如廣為人知的降脂靶點(diǎn)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9），能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類(lèi)分子（MHC I）蛋白發(fā)生降解，從而削弱抗原遞呈過(guò)程。

淋巴細(xì)胞與髓系細(xì)胞個(gè)性化的膽固醇代謝程序

作為機(jī)體兩大主要的免疫細(xì)胞類(lèi)型，淋巴與髓系細(xì)胞在功能上有非常顯著的差異，而他們各自也采用了高度個(gè)性化的膽固醇代謝程序來(lái)支持這些功能。淋巴細(xì)胞在活化后需要進(jìn)行劇烈的細(xì)胞增殖，在此期間，由合成通路產(chǎn)生的膽固醇對(duì)膜生成與mTORC信號(hào)的支持至關(guān)重要，是淋巴細(xì)胞活化的關(guān)鍵引擎。淋巴細(xì)胞的膽固醇攝取途徑較為局限于低密度脂蛋白受體（LDLR）介導(dǎo)的LDL內(nèi)吞，在活化過(guò)程中其重要性遠(yuǎn)不及內(nèi)源合成途徑。髓系細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞，作為機(jī)體的“清道夫”，相較于淋巴細(xì)胞，擁有更多且更強(qiáng)的膽固醇攝取途徑。在促炎狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞會(huì)抑制內(nèi)源膽固醇合成，并通過(guò)進(jìn)一步上調(diào)膽固醇攝取通路來(lái)支持其炎性信號(hào)的傳導(dǎo)；在修復(fù)狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞則需要高效啟動(dòng)膽固醇外排途徑，將吞噬的脂質(zhì)殘?jiān)\(yùn)出細(xì)胞，以維持組織穩(wěn)態(tài)。由此可見(jiàn)，淋巴細(xì)胞更依賴(lài)于膽固醇的內(nèi)源合成途徑來(lái)支持其增殖與效應(yīng)功能，而髓系細(xì)胞則更多依賴(lài)于膽固醇內(nèi)吞與外排間的精細(xì)平衡來(lái)調(diào)控其促炎與修復(fù)功能（圖1）。

圖1. 膽固醇內(nèi)源合成主導(dǎo)功能的T細(xì)胞與攝取/外排平衡主導(dǎo)功能的巨噬細(xì)胞

生理環(huán)境對(duì)免疫細(xì)胞膽固醇代謝的常態(tài)調(diào)控作用

免疫細(xì)胞的膽固醇代謝受到包括年齡、飲食習(xí)慣與性別在內(nèi)的多種生理?xiàng)l件的嚴(yán)密調(diào)控。 高膽固醇飲食（HCD）會(huì)顯著提升全身氧化型膽固醇的濃度，不僅會(huì)誘發(fā)腸道慢性炎癥，還會(huì)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。年齡也是調(diào)控膽固醇代謝的一大關(guān)鍵生理因素。隨著機(jī)體衰老，高密度脂蛋白（HDL）功能出現(xiàn)異常，導(dǎo)致T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)部膽固醇異常堆積。這種細(xì)胞層面的脂質(zhì)代謝紊亂，會(huì)直接導(dǎo)致T細(xì)胞增殖能力下降、巨噬細(xì)胞功能失調(diào)。未來(lái)，深入探究高膽固醇飲食，老齡化以及其他重要的生理因素如何通過(guò)影響免疫細(xì)胞膽固醇代謝來(lái)影響人類(lèi)健康，將是免疫代謝學(xué)領(lǐng)域攻堅(jiān)的重要科學(xué)方向。

疾病中失調(diào)的免疫細(xì)胞膽固醇代謝與靶向代謝的治療新思路

在多種疾病場(chǎng)景中，免疫細(xì)胞的膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)往往受到破壞，導(dǎo)致異常過(guò)強(qiáng)或過(guò)弱的免疫反應(yīng)，進(jìn)而惡化疾病進(jìn)程。采用“老藥新用”或精準(zhǔn)干預(yù)的策略靶向膽固醇代謝，幫助免疫細(xì)胞恢復(fù)正常功能，代表了一類(lèi)極具前景的潛在療法。以腫瘤微環(huán)境為例，其中存在著顯著的膽固醇分布不均現(xiàn)象：腫瘤細(xì)胞與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞占有了大量膽固醇，導(dǎo)致具有殺傷功能的 CD8+ T 細(xì)胞處于膽固醇饑餓狀態(tài)，而迫使其陷入耗竭狀態(tài)。此時(shí)，靶向膽固醇酯化酶（ACAT1）成為了一條極具前景的策略。利用 ACAT1 抑制劑阿伐麥布（avasimibe）干預(yù)時(shí)，一方面可以直接阻斷腫瘤細(xì)胞的膽固醇酯化儲(chǔ)存，利用游離膽固醇過(guò)剩產(chǎn)生的細(xì)胞毒性殺傷腫瘤細(xì)胞；另一方面，它能有效調(diào)動(dòng)殺傷性 T 細(xì)胞內(nèi)源的游離膽固醇，幫助其獲得更強(qiáng)的 TCR 信號(hào)并提升殺傷能力。這種“一石二鳥(niǎo)”的代謝重塑策略，為腫瘤治療提供了全新思路。

在免疫細(xì)胞膽固醇代謝領(lǐng)域，未來(lái)的核心挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。首先，有待整合目前高速發(fā)展的單細(xì)胞多組學(xué)與空間多組學(xué)技術(shù)，在空間與時(shí)間維度上進(jìn)一步理清復(fù)雜組織（如腫瘤或衰老組織）中多細(xì)胞間的膽固醇代謝互作網(wǎng)絡(luò)。此外，深入理解疾病狀態(tài)下免疫細(xì)胞內(nèi)膽固醇的動(dòng)態(tài)演變，將有利于開(kāi)發(fā)出精準(zhǔn)靶向特定免疫細(xì)胞類(lèi)型的新一代免疫代謝調(diào)節(jié)藥物，在顯著提高臨床療效的同時(shí)，最大限度地避免對(duì)全身系統(tǒng)性膽固醇穩(wěn)態(tài)的干擾。

中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/國(guó)科大杭州高等研究院許琛琦研究員與南方醫(yī)科大學(xué)/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院楊魏教授為該綜述的共同通訊作者，分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士研究生尹銘陽(yáng)與國(guó)科大杭州高等研究院助理研究員梁濤為共同第一作者。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761326002189

制版人： 十一

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