阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常見的癡呆類型和神經(jīng)退行性疾病，其典型病理特征為腦內(nèi)淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積和高磷酸化Tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。盡管圍繞這些經(jīng)典病理標(biāo)志物的研究已持續(xù)數(shù)十年，但相關(guān)治療策略的臨床獲益仍較為有限，提示AD的發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)比傳統(tǒng)認(rèn)知更為復(fù)雜。近年來(lái)，大量研究表明，慢性神經(jīng)炎癥是推動(dòng)AD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，而作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要免疫細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞則是這一病理過程的重要驅(qū)動(dòng)者。在線粒體功能受損條件下，線粒體DNA（mtDNA）可異常釋放并積累于細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而激活cGAS-STING等固有免疫通路，引發(fā)持續(xù)性炎癥反應(yīng)。然而，驅(qū)動(dòng)這一過程的小膠質(zhì)細(xì)胞上游調(diào)控機(jī)制仍有待闡明。

2026年6月9日，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院邱照鑄團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志在線發(fā)表題為Epigenetic control of microglial mitochondrial immunity by KAT7 drives Alzheimer’s disease pathogenesis的研究論文。劉永清博士（第一作者）和同事們?cè)谠撗芯恐?strong>發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT7（又稱HBO1）是連接炎癥基因表達(dá)與線粒體免疫激活的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控因子。KAT7通過調(diào)控線粒體激酶CMPK2的表達(dá)，促進(jìn)mtDNA的合成與釋放，從而維持小膠質(zhì)細(xì)胞的致病性激活狀態(tài)。該研究揭示了表觀遺傳調(diào)控與線粒體免疫之間的重要聯(lián)系，并將KAT7和CMPK2確立為AD及相關(guān)炎癥性疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合生物信息學(xué)分析、小鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞以及人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSC來(lái)源的小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)KAT7復(fù)合物與神經(jīng)炎癥反應(yīng)之間存在正向反饋調(diào)控。在AD模型小鼠5×FAD和AD患者腦組織中，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)KAT7復(fù)合物及其組蛋白修飾H3K14ac水平顯著升高，而神經(jīng)元和星型膠質(zhì)細(xì)胞中則未見明顯變化。整合RNA-seq、CUT&Tag及炎癥模型分析發(fā)現(xiàn)，KAT7缺失可降低CMPK2的表達(dá)，阻礙mtDNA的復(fù)制與胞質(zhì)釋放，從而抑制cGAS-STING通路和NLRP3炎癥小體的激活。

在5×FAD小鼠模型中，結(jié)合scRNA-seq、Thioflavin S染色、電生理和行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲除KAT7不僅能減輕mtDNA介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，還顯著降低了Aβ斑塊沉積，并改善突觸功能及認(rèn)知能力。值得注意的是，藥理學(xué)抑制KAT7同樣取得了與基因敲除相似的保護(hù)效果，進(jìn)一步驗(yàn)證了KAT7作為治療靶點(diǎn)的可行性。

綜上所述，該研究闡明了組蛋白乙酰化調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞mtDNA介導(dǎo)免疫激活的分子機(jī)制，并揭示了KAT7-CMPK2軸是慢性神經(jīng)炎癥持續(xù)化的重要表觀遺傳調(diào)控模式，為AD及相關(guān)神經(jīng)炎癥性疾病的治療提供了新的理論依據(jù)和潛在干預(yù)策略。

該研究系邱照鑄實(shí)驗(yàn)室 (www.qiulab.org) 近年來(lái)在新型離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子結(jié)構(gòu)功能 (Science 2019; Nature 2020; PNAS 2022; Mol Cell 2025)，以及其在神經(jīng)系統(tǒng)的功能 (Neuron 2019; Neuron 2023; Sci Adv 2023) 系列研究中的最新拓展。實(shí)驗(yàn)室目前課題豐富前沿，誠(chéng)招相關(guān)專業(yè)博士后。

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