RNA病毒引發(fā)的傳染病持續(xù)威脅人類健康和全球經(jīng)濟(jì)，其快速變異特性使得現(xiàn)有防控手段面臨巨大挑戰(zhàn)。2026年6月12日，山東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院何洪彬教授與王洪梅教授團(tuán)隊在《自然·通訊》上發(fā)表了一項研究，論文標(biāo)題為“PAWR augments anti-RNA viral innate immunity by promoting the PIM2-XBP1s-RIG-I signaling axis”。該研究工作首次揭示了腫瘤抑制因子PAWR在抗RNA病毒先天免疫中的關(guān)鍵正調(diào)控作用，并完整解析了其通過PIM2-XBP1s-RIG-I這一信號軸來增強(qiáng)I型干擾素應(yīng)答的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)PAWR的表達(dá)水平直接影響了多種RNA病毒的復(fù)制能力。他們分別在人的HeLa、HEK293細(xì)胞以及牛的MDBK細(xì)胞中過表達(dá)PAWR，結(jié)果水泡性口炎病毒、牛流行熱病毒和H3N2甲型流感病毒的基因表達(dá)和病毒滴度都出現(xiàn)了明顯下降。相反，當(dāng)用短發(fā)夾RNA敲低PAWR或者用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除PAWR之后，這些病毒的復(fù)制反而變得更加活躍。這一現(xiàn)象在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞、腹腔巨噬細(xì)胞和骨髓來源巨噬細(xì)胞中也得到了重現(xiàn)。研究團(tuán)隊還構(gòu)建了PAWR基因缺陷的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)這些小鼠感染水泡性口炎病毒后體重下降更嚴(yán)重、死亡率更高，肺組織切片也顯示出明顯的肺泡壁增厚和免疫細(xì)胞浸潤。以上結(jié)果一致表明PAWR是宿主抵抗RNA病毒感染的一個重要保護(hù)因子。

在機(jī)制探索部分，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)PAWR的作用靶點位于RIG-I介導(dǎo)的信號通路上游。他們通過熒光素酶報告基因?qū)嶒灠l(fā)現(xiàn)，PAWR過表達(dá)能夠顯著增強(qiáng)RIG-I的N端CARD結(jié)構(gòu)域所觸發(fā)的IFN-β啟動子活性，但對下游的MAVS、TBK1和IRF3-5D卻沒有類似效果。進(jìn)一步的實時定量PCR和蛋白質(zhì)印跡實驗確認(rèn)，PAWR可以在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)RIG-I的信使RNA和蛋白表達(dá)。為了找到PAWR調(diào)控RIG-I轉(zhuǎn)錄的具體轉(zhuǎn)錄因子，研究團(tuán)隊利用生物信息學(xué)預(yù)測結(jié)合實驗驗證，最終鎖定了XBP1的剪接形式XBP1s。他們發(fā)現(xiàn)PAWR處理能夠特異性提高XBP1s的蛋白水平，而XBP1s可以直接結(jié)合到RIG-I基因啟動子的兩個特定區(qū)域（位于轉(zhuǎn)錄起始位點上游-1785至-1771和-2024至-2018），從而啟動RIG-I的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)敲低XBP1s之后，PAWR上調(diào)RIG-I表達(dá)的能力就大打折扣了。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步追問PAWR是如何提高XBP1s蛋白水平的。他們發(fā)現(xiàn)PAWR激活了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路中的ATF6和IRE1兩個分支：PAWR過表達(dá)會增強(qiáng)ATF6的剪切活化形式ATF6N以及IRE1的磷酸化水平，而使用IRE1抑制劑4μ8C或ATF6抑制劑Ceapin-A7后，PAWR對XBP1s和RIG-I的誘導(dǎo)效應(yīng)均被削弱。除了增加XBP1s的數(shù)量，PAWR還促進(jìn)了XBP1s的磷酸化修飾。通過磷酸化位點預(yù)測和免疫共沉淀實驗，研究團(tuán)隊鑒定出激酶PIM2是介導(dǎo)這一修飾的關(guān)鍵分子。PAWR通過抑制蛋白酶體降解途徑上調(diào)了PIM2的蛋白表達(dá)，PIM2隨后在XBP1s的第68位絲氨酸（Ser68）位點進(jìn)行磷酸化。點突變實驗證明，當(dāng)把Ser68突變?yōu)楸彼岷螅琍IM2對XBP1s的磷酸化作用消失，PAWR對RIG-I的上調(diào)作用也隨之減弱。這些結(jié)果串聯(lián)成一條清晰的信號軸：PAWR通過激活A(yù)TF6/IRE1通路和上調(diào)PIM2激酶，分別從蛋白表達(dá)量和磷酸化活性兩個層面協(xié)同激活XBP1s，進(jìn)而增強(qiáng)RIG-I介導(dǎo)的先天免疫應(yīng)答。

最后，研究團(tuán)隊測試了PAWR小分子激動劑Arylquin 1的抗病毒潛力。他們發(fā)現(xiàn)Arylquin 1處理能夠提升多種細(xì)胞中PAWR和RIG-I的水平，有效抑制水泡性口炎病毒的復(fù)制，并且這種保護(hù)效應(yīng)在PAWR敲除的細(xì)胞和小鼠中完全消失。該研究不僅為理解宿主抗RNA病毒免疫提供了一個全新的分子機(jī)制，還提示PAWR有可能成為一個具有轉(zhuǎn)化潛力的抗病毒藥物靶點。

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