前言

2026年5月1日，Arvinas公司與輝瑞聯合研發的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）新藥Vepdegestrant（商品名：Veppanu）正式獲得美國FDA批準上市。該藥物用于治療ER+/HER2-、ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌。

作為全球首款獲批的PROTAC藥物，這不僅是乳腺癌治療領域的里程碑式突破，更標志著PROTAC技術成功從實驗室走向臨床，為無數耐藥患者帶來了全新的生存希望。

自5月1日消息公布以來，我一直密切關注FDA數據庫中該藥審評報告綜述的上線情況。前幾日，相關審評報告終于開放下載，我第一時間整理并分享給大家。

什么是PROTAC藥物？

蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimera,PROTAC）是一種前沿的治療技術。它巧妙地利用細胞內天然的蛋白質降解機制——泛素-蛋白酶體系統（UPS），通過選擇性地靶向降解疾病相關蛋白，從而有望調節那些傳統小分子藥物難以觸及的“不可成藥”靶點。

PROTAC分子本質上是一種異雙功能小分子降解劑，由兩個配體通過連接子（Linker）連接而成：一個配體負責招募并結合目標蛋白（POI），另一個配體則負責招募并結合E3泛素連接酶。PROTAC通過同時結合POI和連接酶，誘導形成E3-降解劑-POI三元復合物，進而促進POI的多泛素化，最終被26S蛋白酶體降解。完成這一過程后，PROTAC分子會被釋放并循環利用，繼續靶向下一個POI副本。

什么是PROTAC藥物？

Vepdegestrant是Arvinas自主研發的高口服生物利用度PROTAC類雌激素受體降解劑。

作為雙功能蛋白降解劑，Vepdegestrant可同時結合雌激素受體（ER）與E3泛素連接酶cereblon（CRBN），觸發泛素化降解級聯反應，通過蛋白酶體降解雌激素受體，顯著降低乳腺癌細胞內ER蛋白水平。

• 適應癥：用于治療經FDA授權檢測確認存在雌激素受體1（ESR1）突變的ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌成人患者，且患者既往需至少接受過一線內分泌治療并出現疾病進展 。

• 規格：100 mg 片劑；200 mg 片劑。

• 推薦劑量：200 mg，每日一次，隨餐口服。

非臨床安全性研究

1. 安全藥理學

• 心血管系統：體外hERG實驗顯示，在最高測試濃度（30 μM）下，該藥對hERG電流無抑制作用。該濃度已超過臨床推薦劑量（200 mg QD）下穩態游離藥物Cmax的1000倍以上（人體游離Cmax約為16 ng/mL，即0.022 μM） 。此外，犬類遙測研究證實，即使在最高400 mg/kg單次口服給藥下，未觀察到具有臨床意義的心血管毒性 。

• 呼吸與中樞神經系統：在大鼠和犬的重復給藥毒性試驗中，在相當于人類臨床推薦劑量穩態全身暴露量5倍的水平下，未見明顯生理功能異常。

2.一般毒理學

大鼠重復給藥毒性試驗

犬（Beagle）重復給藥毒性試驗

3.遺傳毒性試驗

Ames試驗、體外人淋巴細胞微核試驗和體內大鼠外周血網織紅細胞微核試驗結果均陰性。

4.生殖毒性試驗

I段：根據晚期腫瘤藥研究指南未做。根據一般毒性結果提示對兩性生育力具有極強且長期的損害風險

II段：在大鼠GD6-17每日灌胃給予Vepdegestrant，劑量為0、30、100、300 mg/kg/day。母體毒性的NOAEL為 100 mg/kg/day；在最低劑量下也表現出極強的子代生長損害與致畸性。

（本品在人類用藥中具有極為明確且強烈的妊娠期胎兒嚴重致畸與流產死胎風險。臨床標簽中作出了極為嚴格的警告，明確禁止孕婦或哺乳期婦女使用，且育齡期患者及男性伴侶在治療期間及治療結束后至少2周內必須嚴格采取極為可靠的屏障避孕措施）

5.致癌性研究

根據ICH S9，本品在擬用人群為晚期及轉移性乳腺癌的前提下，上市前無需強制提交長期致癌性研究報告。但申請人主動開展并提交了一項符合GLP規范的6個月轉基因RasH2小鼠口服致癌性試驗。

試驗設計與品系選擇：采用CByB6F1/Tg rasH2轉基因小鼠，設置對照組、陰性載體對照組、100、400、800 mg/kg/day QD。同時設置了陽性對照組（單次腹腔注射75 mg/kg強致癌物N-甲基-N-亞硝基脲MNU）。

結果：Vepdegestrant在最高劑量800 mg/kg/day（其系統暴露量AUC達到人類推薦劑量暴露水平的1.36至5.0倍以上）下連續給藥6個月，對轉基因小鼠不具備潛在的直接致癌性（致癌性試驗結論確立為陰性）。

結語

綜上所述，PROTAC藥物的安評項目要求與常規小分子化藥基本一致。在毒性特征評估中，重點需關注PROTAC藥物的靶點相關藥理學作用，許多毒性反應均與之密切相關。

隨著首款PROTAC藥物的成功上市，我們有理由期待更多此類創新藥物問世，繼續造福人類健康 。

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