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播客 | 生命前哨

制作 | 百歲新我

衰老是絕大多數(shù)慢性病的共同風(fēng)險(xiǎn)因素。

2021年，全球平均預(yù)期壽命達(dá)到了71.7歲，但健康預(yù)期壽命僅為62.2歲，意味著有近十年的人生，是在疾病和失能中度過的。延長壽命從來不是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的終點(diǎn)，延長“健康壽命”才是。

近日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述，梳理了基因治療在衰老及相關(guān)疾病領(lǐng)域的進(jìn)展與挑戰(zhàn)。

眾所周知，衰老的生物學(xué)標(biāo)志已從最初的9個(gè)擴(kuò)展到如今的14個(gè)——基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳改變、線粒體功能障礙、慢性炎癥...

十四大衰老生物學(xué)標(biāo)志及調(diào)控基因

過去我們常把衰老理解為隨機(jī)損傷的累積，但越來越多的證據(jù)表明，衰老也是一個(gè)受遺傳調(diào)控的過程。促衰老基因和抗衰老保護(hù)基因之間的平衡，決定了不同個(gè)體的衰老軌跡。基因治療的核心邏輯正是干預(yù)這個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)——通過基因組編輯、RNA調(diào)控或表觀遺傳重編程，在分子層面改寫衰老的進(jìn)程。

2024年的一項(xiàng)開創(chuàng)性研究表明，在小鼠體內(nèi)通過基因編輯技術(shù)抑制促炎因子IL-11的表達(dá)，可將壽命延長約25%，這也是迄今在老年小鼠中觀察到的最顯著的壽命延長效果之一。

抗IL-11抗體的延壽效果

（DOI: 10.1038/s41586-024-07701-9）

盡管前景一片光明，但基因治療抗衰老的臨床轉(zhuǎn)化仍然步履蹣跚。文章指出了幾個(gè)核心障礙：

首先，衰老還沒有正式成為一種“疾病”。目前主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未將衰老視為明確的適應(yīng)癥，缺乏既定的審批路徑和報(bào)銷框架。一個(gè)藥物要獲批，需要有明確的疾病靶點(diǎn)、可測量的療效終點(diǎn)——而“延緩衰老”四個(gè)字太模糊了。

其次，缺乏可靠的生物標(biāo)志物。表觀遺傳時(shí)鐘、炎癥標(biāo)志物等雖在發(fā)展中，但個(gè)體間衰老軌跡差異極大，難以找到既廣泛適用又能在單個(gè)患者層面產(chǎn)生足夠響應(yīng)的指標(biāo)。沒有共識(shí)性的生物標(biāo)志物，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、隊(duì)列分層和療效評(píng)估都變得極為復(fù)雜。

第三，安全性的長期驗(yàn)證。即使是端粒酶、表觀遺傳調(diào)控因子的輕微擾動(dòng)，也可能引發(fā)致癌性、克隆性造血等風(fēng)險(xiǎn)。抗衰老干預(yù)需要數(shù)十年的長期評(píng)估，這遠(yuǎn)超出常規(guī)藥物研發(fā)的時(shí)間尺度。

基因治療抗衰老整合策略全景圖

除此以外，文章還系統(tǒng)梳理了當(dāng)前的基因治療技術(shù)路徑：

一類是基于DNA的基因組編輯——比如CRISPR，它像一把外科手術(shù)刀，能對(duì)基因進(jìn)行永久性改造，但脫靶風(fēng)險(xiǎn)和不可逆性也讓它極其謹(jǐn)慎；另一類是RNA調(diào)控和表觀遺傳重編程，它們不改變DNA序列，而是“調(diào)節(jié)”基因的開關(guān)，雖然可逆性更好，但持久性和遞送效率仍有待提升。

而在“怎么把治療工具送進(jìn)體內(nèi)”這件事上，遞送系統(tǒng)也在同步進(jìn)化。脂質(zhì)納米顆粒和外泌體等新型載體正在提高靶向性、減少脫靶效應(yīng)，其中組織靶向的LNP技術(shù)已經(jīng)能做到精準(zhǔn)遞送至肌肉、肝臟、大腦等受衰老影響的特定組織。部分重編程策略則在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出潛力——在不誘發(fā)腫瘤的前提下，部分逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的表型。

文章還指出，基因治療不應(yīng)是孤立的武器。結(jié)合藥物、生活方式和再生醫(yī)學(xué)手段，基因干預(yù)最終有望成為精準(zhǔn)抗衰老醫(yī)學(xué)體系的一部分。

基因治療抗衰老的真正障礙，或許不是技術(shù)。我們習(xí)慣了“治已病”，而抗衰老的核心是“治未病”。這種思維轉(zhuǎn)變，比任何技術(shù)突破都更難。

科學(xué)之外的障礙——監(jiān)管、倫理、認(rèn)知——或許才是真正需要跨越的鴻溝。

* 文章內(nèi)容僅供參考，不構(gòu)成任何建議

since 2015.

來源/ DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.102870