上海
大腦每時每刻都在產生代謝廢物。為了阻止廢物累積造成細胞損傷，細胞存在著一套精密的清理系統，用于識別并分解廢棄的蛋白及其他細胞組分。這一過程也被稱為“自噬”。
然而，科學家發現在阿爾茨海默病（AD）患者的大腦中，自噬系統常常會出現功能障礙。一旦自噬水平下降，“垃圾”蛋白會在大腦中不斷積聚，形成具有毒性的斑塊和纏結，干擾神經細胞間的正常通訊，最終導致認知功能障礙。
近日，一項發表在《自然-衰老》雜志上的研究發現，一個名為ULK1的蛋白是啟動自噬過程的關鍵分子，它負責激活整個清理系統，確保細胞保持健康狀態并擁有充足的能量維持正常功能。然而，隨著年齡增長，ULK1的表達水平會逐漸減少，并且AD患者的下降水平更為顯著。這也從一個新的角度解釋了，為何衰老會增加AD發生風險。
研究團隊首先分析了認知正常的老年人以及AD患者的樣本。結果顯示，即使在認知正常的人群中，ULK1水平也會逐年下降。更為關鍵的是，AD患者的ULK1水平顯著低于認知正常的同齡人，而且這種降低趨勢會隨著疾病階段推進而逐漸加劇。
在腦組織層面，研究人員發現在AD受影響的大腦區域，ULK1的丟失最為嚴重。其中，包括負責形成、儲存和提取長期記憶的海馬體，以及與自我控制和注意力相關的前額葉皮層。這些區域也是AD病理發生最早和最嚴重的地方。
隨后，研究團隊構建了ULK1過度表達的小鼠模型。結果顯示，ULK1過表達能夠顯著增強自噬和線粒體自噬，減少β-淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白的異常聚集。ULK1過表達還降低了tau蛋白在特定位點的乙酰化修飾，這一修飾被認為是促進tau蛋白聚集的關鍵因素。
圖片來源：123RF
在行為學測試中，ULK1表達提升的AD小鼠在水迷宮、物體識別等認知任務中的表現顯著優于對照組，表明ULK1不僅能清除病理蛋白，還能幫助改善認知功能。
此外，研究還為開發靶向ULK1的藥物提供了新的方向。他們找到了一種名為Rac-BL-918的小分子化合物，它能夠有效激活ULK1，并在細胞和線蟲模型中抑制tau蛋白聚集、改善記憶功能。
研究者指出，ULK1的下降可能源于其在特定腦細胞類型中的轉錄減少，也可能是由于降解增加所致，未來仍需要更多研究來確認它的調控機制。但這項研究為理解衰老與AD的分子聯系提供了重要線索，也為開發新型治療策略開辟了有希望的方向。提高ULK1活性可能成為AD藥物研發的一個新方向，該策略或有望幫助特定風險人群延緩或者阻止AD的發生。
參考資料：
[1] Jun-Ping Pan et al, Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer's disease pathology, Nature Aging (2026). DOI: 10.1038/s43587-026-01108-z
本文來自藥明康德內容微信團隊，歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免責聲明：藥明康德內容團隊專注介紹全球生物醫藥健康研究進展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
