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DORAs精準靶向關鍵通路，為失眠與偏頭痛的共病管理提供新策略。

偏頭痛與失眠，在臨床上常常“結(jié)伴同行”。國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)證實，偏頭痛人群中失眠發(fā)生率高達59%，高于健康人群（24%）；另一方面，校正年齡、性別、教育水平等混雜因素后，睡眠質(zhì)量不佳人群罹患偏頭痛的風險是睡眠良好人群的3.981倍，在女性、35歲以上、低學歷群體中，這種關聯(lián)強度更為突出 [1,2] 。兩者互為共病，形成難以打破的惡性循環(huán)，持續(xù)損害患者軀體健康、情緒狀態(tài)與生活質(zhì)量。

針對這一臨床痛點，“醫(yī)學界神經(jīng)病學頻道”特邀首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院王永剛教授，圍繞偏頭痛與失眠共病的病理機制、現(xiàn)有治療的局限與新型靶向藥物的臨床價值展開深度解讀，為優(yōu)化臨床共病管理策略提供啟發(fā)與參考。

食欲素系統(tǒng)：偏頭痛與失眠共病的核心紐帶

王永剛教授介紹，在解剖層面，偏頭痛與失眠存在大量共享調(diào)控腦區(qū)，這是二者雙向關聯(lián)的結(jié)構(gòu)基礎。大腦皮層、丘腦、腦干導水管周圍灰質(zhì)、背縫核、藍斑核以及下丘腦，同步參與了疼痛信號的傳導與睡眠-覺醒周期的調(diào)控。多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)也在這兩種疾病中發(fā)揮了重要作用 [3] ，其中食欲素系統(tǒng)的關鍵作用日益明確，引起了學界的廣泛關注。

食欲素A與食欲素B是下丘腦中一對具有大約50%序列同源性的興奮性神經(jīng)肽，可由下丘腦外側(cè)核和穹窿周圍區(qū)的食欲素神經(jīng)元分泌，并廣泛地投射到除小腦外的整個大腦。食欲素通過2個G蛋白偶聯(lián)受體的激活產(chǎn)生作用，這2個受體分別為食欲素受體1（OX1R）和食欲素受體2（OX2R） [4] 。大量研究證據(jù)表明，食欲素系統(tǒng)在睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)中扮演了關鍵角色 [5] 。

食欲素能系統(tǒng)不僅調(diào)節(jié)睡眠-覺醒，在疼痛調(diào)控層面也發(fā)揮了重要作用。食欲素能神經(jīng)元紊亂可影響中縫核5-羥色胺能活動，促使5-羥色胺釋放增加，進而作用于腦大血管及腦膜血管相關受體，誘發(fā)血管異常變化并刺激三叉神經(jīng)末梢，促進P物質(zhì)和CGRP等促炎神經(jīng)肽釋放。該過程還可進一步放大三叉血管系統(tǒng)激活，并因?qū)κ秤叵到y(tǒng)負反饋調(diào)節(jié)失衡而擾亂睡眠-覺醒周期 [6,7] 。因此，靶向食欲素的治療策略，或有望同步改善睡眠障礙與偏頭痛，實現(xiàn)兩者的共病管理。

一石二鳥，DORAs能否成為改善失眠與偏頭痛的新選擇？

目前，臨床常用的失眠藥物包括苯二氮?類和非苯二氮?類，此外，抗抑郁藥也被用于治療失眠癥。王永剛教授坦言，對于失眠患者而言，苯二氮?類藥物長期使用可產(chǎn)生耐受性和依賴性，突然停藥可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象和戒斷癥狀，導致停藥困難；三環(huán)類抗抑郁藥因靶點廣泛，其抗膽堿能效應所致口干、便秘、視物模糊及排尿困難等不良反應嚴重限制了臨床應用。作用于5-羥色胺系統(tǒng)的部分抗抑郁藥物可能誘發(fā)噩夢、驚恐發(fā)作及夜間多汗。米氮平等組胺受體拮抗劑雖具鎮(zhèn)靜效應，但其顯著的體重增加不良反應使許多患者難以接受。

在此背景下，食欲素受體拮抗劑的問世，為失眠癥患者帶來了新的希望。雙重食欲素受體拮抗劑（DORAs）可通過競爭性阻斷OX1R和OX2R，促進大腦由覺醒向睡眠的自然轉(zhuǎn)換。王永剛教授特別介紹了DORAs中的代表性藥物達利雷生：“該藥半衰期約8小時[7]，與生理性睡眠時長較為吻合，臨床使用中有助于減輕次日宿醉效應，使睡眠過程更接近生理狀態(tài)。”

達利雷生的療效與安全性已獲得多項臨床研究驗證。國際多中心Ⅲ期研究顯示，失眠患者接受達利雷生50mg治療3個月后，與基線相比縮短入睡時間約35分鐘，減少入睡后覺醒時間約30分鐘，并延長總睡眠時間約1小時；同時，患者在日間思睡、情緒和警覺認知方面也獲得明顯改善 [8] 。

中國Ⅲ期研究同樣報告了積極的結(jié)果。受試者接受達利雷生50mg組治療1個月后，與基線相比入睡后覺醒時間顯著減少35分鐘（安慰劑組減少19.5分鐘，組間差異P=0.0009），持續(xù)入睡潛伏期縮短約36分鐘（安慰劑組縮短22.2分鐘，組間差異P=0.0031）。安全性方面，治療期間不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當，未觀察到撤藥反應、反跳性失眠或次日殘留效應 [9] 。基于上述證據(jù)，指南已將DORAs納入失眠治療的一線推薦 [10] 。

對于偏頭痛合并失眠的共病患者，DORAs的治療潛力同樣值得關注。王永剛教授指出，目前關于DORAs直接用于偏頭痛預防性治療的證據(jù)尚不充分，未來仍需更多設計嚴謹?shù)呐R床研究，以驗證其在共病人群中的綜合獲益。

結(jié)語

偏頭痛與失眠的雙向共病是神經(jīng)內(nèi)科、睡眠科臨床長期棘手的診療難題，下丘腦-食欲素系統(tǒng)作為串聯(lián)兩種疾病的核心樞紐，為臨床開辟了全新治療思路。以達利雷生為代表的DORAs，突破傳統(tǒng)失眠藥物的局限，精準靶向過度激活的食欲素通路，抑制過度覺醒，促進生理性睡眠，整體安全性良好。隨著更多基礎機制研究、大樣本臨床研究持續(xù)落地，靶向食欲素系統(tǒng)的綜合治療方案，有望成為偏頭痛合并失眠共病患者的優(yōu)選治療策略，切實減輕這類共病人群長期疾病負擔，全面提升患者整體生活質(zhì)量。

專家簡介

王永剛 教授

北京天壇醫(yī)院

? 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 頭痛科 主任

? 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會 頭痛協(xié)作組 組長

? 中國卒中學會 頭痛分會 主任委員

? 北京神經(jīng)內(nèi)科學會 頭痛分會 主任委員

? 國家重點研發(fā)計劃 首席科學家

? 研究領域: 原發(fā)性頭痛的臨床與基礎研究

? 《Journal of Headache and Pain》 Associate Editor

參考文獻：

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[9] Huang Z, Wang H, Zhang B,et al. Efficacy and safety of daridorexant in Chinese patients with insomnia disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III clinical trial. Sleep. 2025 Dec 11;48(12):zsaf170.

[10] 中國睡眠研究會. 失眠癥診斷和治療指南（2025版）[J]. 中華醫(yī)學雜志,2025,105(34):2960-2981.

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