干細胞在人體的微觀世界里并不是孤立存在的，它們生活在一個復雜的微環境中，與周圍的細胞和細胞外基質相互作用，這種相互作用不僅僅是物理意義上的“接觸”，更是一種信息的交流。

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干細胞的“第六感”

干細胞會通過感知這些力學信號，從而決定自己是繼續分裂、分化成某種特定細胞，還是保持“待命”狀態。

這種力學感知能力就像是干細胞的“第六感”，讓它們能夠敏銳地察覺周圍環境的變化，并做出對應的反應。

西安交通大學林敏教授團隊2021年發布于《Nature Communications》（《自然通訊》）上的一篇名為“Mechanics-driven nuclear localization of YAP can be reversed by N-cadherin ligation in mesenchymal stem cells”的文章便詳細闡釋了這種現象的發生機制。

干細胞可以通過感知細胞外基質（ECM）的剛度、幾何形狀和拓撲結構來決定自己的分化方向。例如，較硬的基質會促使干細胞向成骨細胞分化，而較軟的基質則會引導它們向脂肪細胞分化。

這種感知能力的核心在于一種名為YAP的蛋白質。

YAP是一種轉錄共激活因子，它在細胞核中的定位決定了干細胞的命運。當細胞感受到較硬的基質時，YAP會進入細胞核，激活一系列基因表達，最終導致成骨分化。而當細胞感受到較軟的基質時，YAP則會滯留在細胞質中，促使脂肪分化。

YAP的核定位一方面會指導分化方向，一方面其本身具有“機械記憶”：長期暴露于硬基質的干細胞會形成YAP的核記憶，即使轉移到軟基質中，這種記憶也可能不可逆。

這種記憶的形成機制類似于細胞對外界信號的“學習”，它讓干細胞能夠“記住”過去的力學環境，并在未來的分化過程中優先選擇相應的路徑。

干細胞在發育的早期階段，會更多地與周圍的細胞接觸，而不是與細胞外基質接觸。這些細胞-細胞相互作用（通過N-cadherin蛋白介導）與細胞-細胞外基質相互作用（通過整合素介導）共同影響干細胞的命運。

那么，這兩種相互作用如何在動態變化的環境中協同調控干細胞的力學感知呢？

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力學“模擬器”

為了回答這個問題，林敏教授團隊開發了一種基于DNA的細胞培養平臺，這個平臺能夠根據指令，動態地改變細胞所感受到的粘附信號，并利用DNA的特性，將兩種重要的細胞粘附分子RGD（模擬細胞與細胞外基質的相互作用）和HAVDI（模擬細胞與細胞之間的相互作用）連接到一個水凝膠上。

進一步的，研究人員可以根據需要隨時添加或移除這些粘附分子，通過特定的DNA鏈，來控制RGD和HAVDI的呈現與消失。

這樣一來，就可以模擬細胞在生物體內所經歷的力學微環境變化。該設計不僅靈活，而且無損，不會對細胞或水凝膠造成破壞。

通過這種方式，研究人員可以實時調控細胞所感受到的力學信號，從而研究這些信號如何影響干細胞的行為。

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RGD與HAVDI的對決

通過這個可編程的平臺，研究人員發現了一些非常有趣的現象。

當細胞與RGD結合時，它們會激活一種叫做Cofilin的蛋白質的磷酸化。磷酸化后的Cofilin會促進細胞核周圍一種叫做“頂帽狀肌動蛋白纖維”的結構形成。

這種結構會擠壓細胞核，使得一種名為YAP的蛋白質更容易進入，而YAP一旦進入細胞核，就會啟動一系列的基因表達，最終導致干細胞向成骨細胞方向分化。

倘若細胞與HAVDI結合，情況則會截然相反。

更有趣的是，這個過程并不是靜態的，當他們改變RGD和HAVDI的呈現比例時，干細胞的反應也會隨之動態調整。

這意味著，通過精確控制這些力學信號，我們有可能像指揮交通一樣，引導干細胞的分化方向。

兩種粘附分子就像是一對正在決斗的“皇家劍客”，在細胞的力學感受過程中相互競爭、相互調節。它們的“博弈”，決定了細胞會如何響應外界的力學信號，進而影響細胞的命運。

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從實驗室到臨床

基于這些發現，林敏教授團隊開發了一種基于力學重編程原理的干細胞、干細胞外泌體制備技術，即N-Cell制備技術。

傳統干細胞及外泌體制備技術采用培養皿，雖然具備操作簡單、成本低、便于觀察等優點，但仍存在一定的局限性：

• 細胞生產效率低：平面生長，空間利用率低，無法規模量產。

• 細胞效能差：擴增過程導致干性丟失，細胞密度低，信號傳遞少，細胞分泌物多用于自身維穩，分泌功能差。

• 可設計性差：平面培養與體內的三維環境不同，影響細胞的生長、分化和功能表達。

而N-Cell制備技術顯著改善了干細胞、外泌體的效能及外泌體的內容物，研究結果表明，該技術：

• 恢復了干性標志物的表達；

• 將外泌體的分泌數量提高了2倍；

• 促進了目標細胞的生物功能。

這一創新性可編程的、動態的細胞培養體系逾越了傳統培養方式存在的干性丟失、細胞分離、細胞損傷等技術壁壘，在不改變基因組的情況下，提高了效能和產率。

因此，該項研究也成功獲得了第四軍醫大學唐都醫院醫學倫理委員會的倫理審查批件，正式從實驗室走向臨床，于空軍軍醫大學第二附屬醫院的生殖醫學中心正進行“力學工程化臍帶來源干細胞外泌體修復子宮內膜損傷”的項目開展。

該項研究也是全球首例基于力學重編程原理的高效能干細胞外泌體制備技術IIT。

其研究結果顯示：與普通方法相比，通過該技術培養的干細胞外泌體對子宮內膜厚度增加具有明顯促進作用。

目前,該臨床技術已進入中試階段，預計在不久的將來就會開始進行規模化量產。

寫在文末

從再生醫學的角度來看，該技術為干細胞治療提供了全新的思路與方法——通過精確調控干細胞所處的力學微環境，提高干細胞治療的效果。

而從疾病治療的角度，子宮內膜損傷的有效研究，為其他組織損傷的修復提供了借鑒，在骨組織、神經組織、心肌組織等的再生與修復中，都可以嘗試運用類似的力學調控手段，提高干細胞治療的精準性和有效性。

在全球細胞治療產業從"細胞1.0"（簡單移植）向"細胞2.0"（功能編程）邁進的關鍵期，中國憑借力學調控等一系列底層技術創新，正從"跟跑者"轉變為"領跑者"。一個由臨床需求牽引、工程化思維驅動、全產業鏈協同的細胞治療新生態，正在改寫全球生物醫藥產業的格局。

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