上海
編者按：近年來，合成致死作為一種獨特的精準治療策略，在腫瘤治療領域受到廣泛關注。這一策略通過靶向腫瘤特異性基因間依賴關系，為克服治療耐藥性與"不可成藥"靶點提供了重要突破口。作為全球醫藥創新的賦能平臺，藥明康德依托"一體化、端到端"的CRDMO賦能體系，持續協助全球合作伙伴推進包括癌癥在內的各類疾病創新療法研發，加速創新成果向臨床獲益轉化。
癌癥仍是全球范圍內導致死亡的主要原因之一，對人類健康構成嚴峻的挑戰。盡管過去幾十年間腫瘤治療領域取得了顯著進步，但治療耐藥性依舊是難以攻克的瓶頸，常導致療效下降、疾病進展或復發，成為限制患者長期生存的重要障礙。
癌細胞之所以能夠在治療壓力下存活，一個重要原因是它們擁有一系列不同路徑的防御機制，包括基因突變、代謝重編程、DNA損傷修復增強、抗凋亡通路激活、表觀遺傳調控改變以及腫瘤微環境重塑等。這些適應性變化在推動耐藥性產生的同時，也造就了腫瘤細胞特有的脆弱性，為靶向治療提供了潛力的切入點。
圖片來源：123RF
“合成致死”正是一類建立在這種脆弱性基礎上的精準治療策略。當癌細胞存在某些遺傳缺陷時，它們往往可以依賴另一條通路維持生存。此時，一旦人為抑制這條通路，癌細胞便因雙重打擊而難以存活；相反，正常細胞由于未攜帶相同缺陷，受到的影響有限，由此實現高效且強選擇性的抗腫瘤作用。
在合成致死領域，最具代表性的案例是使用PARP抑制劑治療攜帶
BRCA1/2突變的腫瘤。基于該機制，首款PARP抑制劑Lynparza（olaparib，奧拉帕利）于2014年獲批，此后多款作用機制相似的藥物也相繼上市，在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌等適應癥中展現良好的療效與安全性。這一系列成功案例標志著合成致死從理論研究邁入臨床應用，成為精準腫瘤治療的重要方向。
目前，全球范圍內已有數十種基于合成致死機制的候選藥物進入臨床開發，聚焦于DNA損傷修復（DDR）、RNA剪接以及細胞周期調控等關鍵生理過程。除PARP外，WRN、ATR和PRMT等同樣成為行業聚焦的合成致死靶點。例如，PRMT5抑制劑可選擇性殺傷MTAP缺失的腫瘤細胞，而WRN抑制劑則用于治療具有微衛星不穩定性高（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）的實體瘤。
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SMARCA2/SMARCA4是另一組受到關注的合成致死通路。SMARCA2與SMARCA4是SWI/SNF染色質重塑復合物的核心催化亞基，參與基因表達調控及DNA修復等生物學過程。在約10%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中可檢測到
SMARCA4基因突變。由于SMARCA4蛋白缺失或功能喪失，這類SMARCA4缺陷型癌細胞的增殖與存活高度依賴其旁系同源蛋白SMARCA2，使后者成為極具潛力的新型合成致死靶點。
近期，一項研究開發了一種SMARCA2選擇性靶向蛋白降解劑。該分子能夠特異性降解SMARCA2，而對其旁系同源蛋白SMARCA4無顯著影響。在細胞實驗中，該分子可在SMARCA4缺陷型腫瘤細胞中誘導合成致死效應，在SMARCA4野生型細胞中則保持良好安全性。
在SMARCA4缺陷動物模型中，無論作為單藥還是與靶向治療/化療聯合使用，該分子均能顯著抑制腫瘤生長，甚至誘導腫瘤消退。在臨床研究中，該分子可顯著降低SMARCA4突變患者外周血單核細胞中SMARCA2蛋白水平，并已觀察到初步的臨床活性，顯示出其潛在的治療價值。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。
展望未來，不斷涌現的合成致死策略正為攻克耐藥難題和挑戰“不可成藥”靶點帶來了嶄新機遇。期待這一策略將繼續驅動腫瘤治療的范式演進，推動更多高效、精準的創新療法從實驗室走向臨床，最終為更多癌癥患者點亮治愈的希望。
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