近日，溫州醫科大學附屬第一醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Non-α-biased IL-2 enhances both intratumoral and subcutaneous CpG/α-OX40 therapy, unleashing systemic antitumor immunity in mice”，本研究提出了一種聯合療法，這種聯合療法顯著抑制了 4T1 模型中原發腫瘤和遠處腫瘤的生長，并減少了肺轉移。皮下給藥使 55%（5/9）的 CT26 腫瘤荷瘤小鼠的腫瘤完全消退，并賦予了持久的腫瘤特異性記憶。從機制上講，該治療增強了 CD8+T 細胞的活化、代謝重編程和 IFN-γ 的產生，同時抑制了 MDSC 的擴增和免疫抑制功能。

“免疫冷”腫瘤：挑戰與重編程策略

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癌癥免疫療法通過利用宿主免疫系統來清除腫瘤，從而徹底改變了惡性腫瘤的治療方式，然而，仍有相當一部分癌癥——被稱為“免疫冷”腫瘤——由于其高度免疫抑制的微環境而對這些干預措施具有抗性。這些腫瘤的特征是細胞毒性 CD8+ T 細胞浸潤稀少、致密的基質屏障以及免疫抑制細胞群占主導地位。MDSCs 通過多種機制在促進免疫逃逸方面發揮著核心作用：它們通過精氨酸酶-1 和誘導型一氧化氮合酶抑制 T 細胞活化，通過細胞因子分泌促進 Tregs 擴增，并通過血管內皮生長因子（VEGF）驅動的血管生成建立缺氧微環境。這種微環境抗性構成了巨大的挑戰，需要創新策略將這些免疫荒漠重新編程為免疫活躍的區域。

皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 可抑制原發腫瘤生長和轉移

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此前，以相同劑量（50 微克 CpG 加 15 微克α-OX40）對腫瘤內施用 CpG/α-OX40 未能抑制 4T1 腫瘤生長，原因是免疫激活不足。在此，研究人員測試了將 CpG/α-OX40 與非α偏向性 IL-2（7.5 微克）聯合使用能否克服這一局限，并通過皮下給藥實現全身療效。

在單側 4T1 皮下腫瘤模型中，小鼠接受 PBS、IL-2 單獨治療、CpG/α-OX40 或 CpG/α-OX40/IL-2 聯合治療，給藥部位遠離腫瘤。CpG/α-OX40/IL-2 聯合療法顯著抑制了原發腫瘤生長，腫瘤體積較 PBS 組減少了 70% 以上。肺轉移分析顯示，聯合治療組的轉移病灶顯著減少，肺轉移指數低于對照組和 IL-2 組。值得注意的是，IL-2 單藥治療增加了小轉移病灶的數量，這突顯了聯合治療的必要性。安全性評估證實，未出現明顯的體重減輕或毛細血管滲漏綜合征的跡象，這表明這種聯合療法具有良好的安全性。

皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 可抑制 4T1 乳腺癌腫瘤生長及肺轉移

CpG/α-OX40/IL-2 抑制術后轉移并誘導腫瘤特異性免疫

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為了在臨床相關環境中進一步評估皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 的治療潛力，研究人員采用了術后 4T1 轉移模型。在切除原發腫瘤后，將小鼠分別用 PBS、IL-2 單獨、CpG/α-OX40 或 CpG/α-OX40/IL-2 聯合療法進行治療。CpG/α-OX40 以及 CpG/α-OX40/IL-2 聯合療法均使肺轉移病灶減少了 80% 以上，而單獨使用 IL-2 則無明顯益處。這些結果表明，CpG/α-OX40/IL-2 聯合療法能夠預防術后轉移，這是癌癥治療中的一個關鍵挑戰。

為評估抗原特異性記憶，研究人員給荷 CT26 結腸癌的小鼠皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2。該組合使 55%的小鼠腫瘤完全消退，并將中位生存期從 PBS 組的 28 天延長至超過 150 天。腫瘤再攻擊實驗證實了持久的 CT26 特異性免疫，在再攻擊后 30 天未觀察到復發。這些發現表明，皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 可誘導強大的腫瘤特異性免疫。

研究意義

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這些研究發現為評估晚期或難以觸及腫瘤患者皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 的臨床試驗鋪平了道路，有可能將癌癥免疫治療的范圍擴大到此前無法治療的人群。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e012336

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