芐基及其衍生物由于易引入且耐受性好，在化學(xué)合成和藥物合成中經(jīng)常作為羥基、胺基和羧基等官能團(tuán)的保護(hù)基， 是有機(jī)合成中非常重要的保護(hù)基。 傳統(tǒng)脫保護(hù)方法（如過(guò)渡金屬催化氫解、Birch還原）存在安全隱患， 氫解受限于功能基兼容性和氫氣的易燃易爆性，而 Birch 還原則面臨易燃?jí)A和苛刻條件的問(wèn)題 ，且對(duì)酰胺、芳胺等功能基兼容性差【】【】。

云南大學(xué)夏成峰課題組在cell出版社著名學(xué)術(shù)期刊Chem在線發(fā)表了題為“Deprotection of benzyl-derived groups via photochemically mesolytic cleavage of C?N and C?O bonds” 的研究論文 報(bào)道了一種在溫和條件下通過(guò)可見(jiàn)光照射實(shí)現(xiàn)芐基衍生物保護(hù)基高效脫除的方法。研究發(fā)現(xiàn)，激發(fā)態(tài)酚鹽型光催化劑可將電子高效轉(zhuǎn)移至芐基保護(hù)基的苯環(huán)，生成苯基自由基陰離子，隨后通過(guò) C–N 或 C–O 鍵的介解斷裂釋放芐基自由基。該方法可實(shí)現(xiàn)酰胺、芳胺、醚、酯及氨基甲酸酯上芐基的高效脫保護(hù)，并在多官能團(tuán)底物（如碳水化合物、肽類、藥物及天然產(chǎn)物）中展現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)和區(qū)域選擇性。【

Chem.

作者使用酚鹽型光催化劑 2,6-二叔丁基-4-苯基苯酚（DBPP?），在可見(jiàn)光（415 nm）激發(fā)下產(chǎn)生強(qiáng)還原性激發(fā)態(tài)（E = -3.16 V vs. SCE），將電子轉(zhuǎn)移至芐基苯環(huán)，生成苯基自由基陰離子。自由基陰離子發(fā)生 C–N/C–O 鍵均裂，釋放芐基自由基，最終被硫醇（如 BuSH）或 TEMPOH 還原為甲苯，完成脫保護(hù)。

反應(yīng)優(yōu)化

模型反應(yīng)：N-芐基-N-十二烷基乙酰胺（1）脫芐基收率 99%。反應(yīng)條件，DMF 溶劑，Cs?CO? 堿，HCO?Cs 還原劑，室溫，6–12 小時(shí)。

必需條件：光催化劑 DBPP?、可見(jiàn)光照射（無(wú)光/無(wú)催化劑時(shí)收率 0%）。

硫醇共催化劑：BuSH 效果最佳（99%），tBuSH 較低（88%）。

替代還原劑：TEMPOH 可替代硫醇（收率 98%，12 小時(shí)）。

底物普適性

C–N 鍵斷裂：酰胺（1–25）、芳胺（32–36）、氨基甲酸酯（Cbz, 39–50）脫芐基收率 85–99%。

C–O 鍵斷裂 ：芐醚（26–30）、芐酯（31）收率 90–98%。

其他芐基衍生物：對(duì)甲氧基芐基（PMB, 51–56）、芐氧甲基（BOM, 58–59）、二苯亞甲基（62）均兼容。

局限性：脂肪胺芐基（37）不反應(yīng)（還原電位 <-3.2 V），但季銨鹽（38）可脫保護(hù)。

化學(xué)與區(qū)域選擇性

化學(xué)選擇性：此反應(yīng)條件具有很高的化學(xué)選擇性，含有烯基的芐基酰胺 63 脫保護(hù)，可以保留烯烴脫保護(hù)，收率 99%，而 Pd 催化氫化還原雙鍵（63b），Birch還原則會(huì)還原苯環(huán)（63c）。

區(qū)域選擇性：多 Cbz 保護(hù)的色胺（64）可逐步脫保護(hù)（調(diào)整 TEMPOH 當(dāng)量及反應(yīng)時(shí)間），吲哚環(huán)上的Cbz更容易脫保護(hù)。甾體化合物65，脫保護(hù)發(fā)現(xiàn)芐酯比芐醚更容易脫保護(hù)，可以 調(diào)整 TEMPOH 當(dāng)量及反應(yīng)時(shí)間，逐步脫保護(hù)。

復(fù)雜分子應(yīng)用： 糖類，如芐基保護(hù)的葡萄糖（66–67）、甘露糖（72）選擇性脫芐基（收率 90–97%），兼容乙酰基（Ac）、硅基（TIPS）等正交保護(hù)基。肽類，芐基保護(hù)的二肽（68）脫保護(hù)收率 95%。藥物與天然產(chǎn)物，如雌酚酮（75）、托品酮（76）等合成路線后期脫芐基收率 85–94%。

放大實(shí)驗(yàn)：50 mmol 規(guī)模（15.85 g）收率 99%。

機(jī)理驗(yàn)證

光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移（PET）：Stern-Volmer 淬滅實(shí)驗(yàn)證明激發(fā)態(tài) DBPP?* 被底物淬滅。EPR 檢測(cè)到苯氧自由基（DBPP?），證實(shí) SET 過(guò)程。

芐基自由基路徑：TEMPO 捕獲實(shí)驗(yàn)分離芐基加合物 79（收率 87%）。環(huán)丙基開(kāi)環(huán)實(shí)驗(yàn)（81）和酰胺自由基排除實(shí)驗(yàn)（82–85）支持 C–N 鍵介解斷裂生成芐基自由基（非酰胺自由基）。

催化循環(huán)：

1. 催化劑活化：在堿性條件下，催化劑DBPP發(fā)生去質(zhì)子化，生成有色酚鹽陰離子DBPP?；該陰離子在可見(jiàn)光激發(fā)下形成激發(fā)態(tài)DBPP?*。

2. 電子轉(zhuǎn)移與自由基生成：強(qiáng)還原性物種DBPP?*將電子轉(zhuǎn)移至N-芐基酰胺1的苯環(huán)，產(chǎn)生苯氧自由基DBPP?和自由基陰離子中間體A。

3. 介解斷裂：自由基陰離子A經(jīng)歷介解斷裂，形成芐基自由基B和陰離子C，同時(shí)釋放脫保護(hù)產(chǎn)物1a。

4. 自由基淬滅與催化劑再生：

   • 芐基自由基 B 被硫醇（RS-H）還原生成甲苯和硫自由基RS?

   • 硫自由基RS?與甲酸鹽反應(yīng)，再生硫醇催化劑RS-H并產(chǎn)生二氧化碳自由基陰離子（CO???, E = -2.20 V vs. SCE）

   • CO???還原苯氧自由基DBPP?（ E = -0.13 V vs. SCE），再生酚鹽陰離子DBPP?

5. 鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機(jī)制排除：光開(kāi)關(guān)實(shí)驗(yàn)及量子產(chǎn)率測(cè)定（N-芐基酰胺1：Φ=0.15；芐基醚26：Φ=0.30）均不支持高效自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機(jī)制。

實(shí)驗(yàn)操作

General procedure for photochemical debenzylation：To an oven dried 10 mL glass tube with a magnetic stirring bar was added debenzylation substrates (0.30 mmol, 1.0 equiv), DBPP (0.03 mmol, 10 mol %), Cs2CO3(0.15 mmol, 0.50 equiv) and HCOOCs (0.90 mmol, 3.0 equiv). Then the reaction tube was allowed to be vacuumed and purged with argon for three times. DMF (3.0 mL), and C4H9SH (0.06 mmol, 20 mol %) were carefully added under argon. The reaction mixture was stirred under two 415 nm LED lamps (7 W) (the distance was about 7.5 cm) irradiation for the indicated time at room temperature. Irradiation was stopped and the reaction was diluted with water. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (15 mL 3 3). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The crude product was subjected to column chromatography (acetone/petroleum ether) on silica gel to afford the product.

作者開(kāi)發(fā)了一種基于可見(jiàn)光誘導(dǎo) C–N/C–O 鍵斷裂的芐基保護(hù)基還原脫保護(hù)策略。該方法條件溫和，兼容多種保護(hù)基和官能團(tuán)，適用于正交和路線后期脫保護(hù)。光催化體系實(shí)現(xiàn)了酰胺、胺、醚、酯及氨基甲酸酯上芐基的高效脫除（收率優(yōu)異且官能團(tuán)耐受性好）。該技術(shù)操作簡(jiǎn)便，可規(guī)模化生產(chǎn)，避免了易燃?xì)錃?堿金屬、昂貴過(guò)渡金屬催化劑及苛刻條件的使用，為有機(jī)合成和藥物化學(xué)提供了新工具。

參考資料：Deprotection of benzyl-derived groups via photochemically mesolytic cleavage of C–N and C–O bonds：Kangjiang Liang , Xipan Li , Delian Wei , Cuihua Jin , Chuanwang Liu , Chengfeng Xia：

Chem.