2024年5月，安進CD3/ DLL3 TCE Tarlatamab（AMG757）獲FDA 加速批準用于治療 成人廣泛期小細胞肺癌（ES?SCLC）。ES?SCLC 是肺癌中最兇險的類型， Tarlatamab獲批 是 SCLC領域30年來最重要的突破之一。

DLL3曾被認為是“難以成藥”的腫瘤特異性靶點，Tarlatamab的成功證明DLL3可以被安全有效的靶向，DLL3 TCE能在實體瘤中發揮強效免疫殺傷，DLL3是SCLC的核心依賴通路之一。

盡管Tarlatamab在臨床上取得了突破，但其仍有提升空間：1）ORR ~40%，而DLL3陽性率約80–90%，說明還有一半患者沒被真正“撬動”，中位PFS 4.x 個月，很多人是“短暫反應+快速進展”；2）部分患者DoR不長，免疫記憶不夠，可能與 T細胞耗竭有關；3） CRS/ICANS仍令人擔憂，需要住院治療、嚴密監測，對社區醫院不友好。

與此同時，多家國內外藥企正在研發下一代 DLL3 TCE， 其中羅 氏/中外制藥的 RG6524（ CD3/CD137/DLL3三抗） 是最引人注目的分子（詳見）（圖1），于2023年1月進入臨床1期（ NCT05619744 ）并于2025年3月完成。

圖1. RG6524結構示意圖

然而， 羅氏至今沒有公布其 臨床1期試驗結果，也沒有啟動臨床2期研究。值得注意的是，2025年10月， 中外制藥啟動了一項針對 RG6524 的 新 臨床1期研究 （ NCT07107490）。通過比較 clinicaltrials.gov官網公布的 兩項臨床研究的細節（表1），不難推測出 羅氏 已 對 RG6524的研發策略做出了重大調整。

表1. 兩項臨床1期的細節比較

1、項目降級

原臨床1期的發起者（Sponsor）是羅氏，而新 臨床1期的 發起者 是中外制藥。此外， 原臨床1期在全球17個Sites（主要集中在歐美）進行，而新臨床1期則在包括4個日本 Sites+香港、臺灣各1個 Site的6個東亞 Sites進行。

這些細節暗示，該項目已從一個由羅氏主導的全球重點項目降級為由羅氏旗下中外制藥主導的區域性項目。

2、臨床設計

在臨床設計方面，適應癥由SCLC+NEC 變為專注于ES-SCLC。SCLC及NEC 兩者都屬于高等級神經內分泌腫瘤，但來源部位不同，基因特征也不同。但兩者都高表達DLL3，便于擴大入組、快速驗證機制。

盡管T arlatamab已在 ES?SCLC（約占 SCLC的 70%）取得突破，但至今尚未在局限期SCLC（LS?SCLC）及DLL3高表達的其它神經內分泌腫瘤（NEC）取得充分臨床驗證。

因此，推測RG6524沒有在已完成的臨床1期研究中獲得足夠的藥效（及安全性）驗證，更沒有獲得RP2D（ 推薦2期劑量 ）。

而ES?SCLC屬于腫瘤負荷高、病情兇險、CRS風險極高的人群，攜帶4-1BB共刺激信號的RG6524屬于高風險免疫激活類藥物。

因此，中外制藥將CRS處理策略由Tocilizumab（IL-6）變為Obinutuzumab（CD20）。

RG6524遭遇ES?SCLC細胞后，會強烈激活T細胞，導致大量細胞因子釋放、腫瘤快速裂解、免疫系統急劇放大。而B細胞是重要的抗原呈遞細胞（APC），會進一步放大T細胞激活。Obinutuzumab通過清除外周B細胞，可以降低APC數量、減弱T細胞初始激活強度，從而降低CRS的“起點”。

而Tocilizumab通常在CRS已經發生時，通過阻斷IL?6受體快速降低炎癥反應引起的發熱、低血壓、肺水腫等癥狀，同時不影響T細胞殺傷。

因此，Obinutuzumab是“預防CRS的免疫調節器”，而Tocilizumab是“治療CRS的急救藥”。

這種CRS處理策略的轉變也從另一個角度暗示，RG6524在已完成的臨床1期中出現了令人擔憂的CRS毒性。

3、DLL3-ADC

2025年1月，羅氏以8000萬美元首付款、總額超10億美元的價格從信達引進剛剛進入臨床1期的DLL3-ADC（ IBI3009 ）。

如果從時間線上回溯（圖1），我們也許更能理解羅氏當時的策略：2024年下半年，羅氏可能已經發現RG6524的臨床表現（藥效and/or毒理）不及預期，公司需要引進一款藥物填補其空白，而其自有的Tecentriq（PD-L1）+ DLL3-ADC治療SCLC無疑是一個更具成功可能性的方案。

圖1. 羅氏RG6524研發時間表

而RG6524的早期研發團隊（中外制藥）可能對羅氏的原臨床1期方案有所質疑，不甘心放棄而選擇將資產拿回中外制藥重做臨床1期。

盡管已有眾多 國內外藥企的攜帶共刺激信號的TCE已進入臨床治療實體瘤，但截至目前尚未獲得明確的臨床驗證。在中外制藥啟動RG6524的第二項臨床1期后，有兩款來自中國的類似的TCE也陸續進入臨床，分別是艾科聯的CD3/4-1BB/DLL3三抗TCE（ EXP011）及復宏漢霖的 CD3/CD28/DLL3/DLL3四抗TCE （ HLX3901）。三款TCE的臨床1期設計方案及結果值得進一步關注。

下一代TCE的成功離不開精巧的分子設計與優化、嚴謹的體內外篩選以平衡藥效與毒理、富有經驗的臨床設計及CRS管理。因此，想要全面超越第一代DLL3 TCE（ Tarlatamab ）可能還有相當長的路要走。

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