近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準了Rocket制藥的Kresladi（marnetegragene autotemcel）用于治療患有由ITGB2基因雙等位基因變異引起的重度白細胞黏附缺陷I型(LAD-I)且沒有合適的人類白細胞抗原（HLA）相合的同胞供體進行干細胞移植的兒科患者。這是首個用于治療重度LAD-I的基因療法。

關于白細胞黏附缺陷I型(LAD-I)

LAD-I 是一種極其罕見、危及生命的兒科遺傳性免疫缺陷病，由編碼 CD18 的 ITGB2 基因突變引起，導致人體產生無法抵抗感染的血細胞。CD18 是一種關鍵蛋白，它與 CD11 整合素共同表達，促進白細胞黏附于血管壁并遷移至組織，從而控制和清除感染并協調傷口修復。重度 LAD-I 患者通常表現出 CD11a 表達顯著降低。患有重度 LAD-I 的嬰兒會反復發生危及生命的細菌和真菌感染，這些感染對抗菌藥物緩解不佳，需要頻繁住院治療。

此前，治療LAD-I的方法主要是使用強效抗生素來控制感染；而在條件允許的情況下，還會進行異體造血干細胞移植手術，這種方法有可能實現治愈，但前提是必須找到合適的捐獻者，而且該手術存在相當大的風險。

關于基因療法Kresladi

Kresladi是一種基于干細胞的基因療法，采用患者自身經過改進的造血干細胞，為每位患者量身定制，并將功能性ITGB2基因拷貝添加到患者細胞中。這可能有助于人體產生能夠更好地抵抗感染的細胞。

Kresladi的關鍵臨床試驗

其獲批是基于治療后CD18和CD11a表達的增加。目前仍需更多數據來證實Kresladi的臨床療效。

獲批的支持性數據來自一項開放標簽、單臂、多中心研究（RP-L201-0318；NCT03812263），評估了Kresladi在9例經分子檢測確診為ITGB2相關重度白細胞黏附缺陷-I(LAD-I)的兒科患者中的療效。

重度LAD-I的定義為：中性粒細胞CD18表達<2%或CD11a和/或CD11b表達<2%（若中性粒細胞CD18表達≥2%），已確診的ITGB2雙等位基因突變，以及符合重度LAD-I的臨床病史或已知的家族史。試驗排除了已找到HLA相合同胞供者進行異基因造血干細胞移植(HSCT)的患者。

所有患者均接受了粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和普樂沙福動員，隨后進行血細胞分離術。三名患者進行了第三天的血細胞分離術，一名患者需要進行第二次動員和血細胞分離術循環才能獲得足夠的細胞用于制備。八名患者在動員前約2周接受了皮下注射烏司奴單抗0.75mg/kg，并在動員和Kresladi輸注之間至少接受過一次注射。每12小時給藥一次白消安，共8次，持續4天。

根據藥代動力學指導給藥，前三名患者的累積目標AUC為65,000ng/mL/h，其余患者的累積目標AUC為75,000ng/mL/h。患者根據機構指南接受了感染預防、抗癲癇、止吐和鎮痛治療。在最后一次白消安給藥后25至69小時給予Kresladi。

所有患者均接受了Kresladi單次靜脈輸注，中位劑量為4.3×10?個CD34+細胞/kg（范圍：2.8至10×10?個CD34+細胞/kg）。一名患者需要進行兩個周期的動員和血細胞分離術，并接受了兩次Kresladi輸注。

試驗中，9例患者中有3例為攜帶相同致病性ITGB2變異的同胞。所有患者均無既往異基因造血干細胞移植史。9例患者中有7例基線CD18表達<2%，所有患者基線中性粒細胞CD11a表達<2%。

療效的替代終點包括輸注后第12個月中性粒細胞CD18和CD11a表面表達的改善，以及輸注后第24個月持續表達。

9例患者中有7例基線中性粒細胞CD18表達<2%，因此可進行治療后CD18評估。Kresladi輸注后，所有7例患者的CD18表達均升高，輸注后12個月和24個月的CD18表面表達中位數分別為54%（范圍：20%至87%）和50%（范圍：16%至82%）。所有7例患者的中性粒細胞CD18表達至少在輸注后42個月內持續存在。

在所有9例患者中，Kresladi輸注后中性粒細胞CD11a表面表達均增加。輸注后第12個月和第24個月的CD11a表面表達中位數分別為45%（范圍：18%至75%）和39%（范圍：17%至65%）。在所有9例患者中，中性粒細胞CD11a表面表達至少在輸注后第42個月仍維持穩定。

在接受治療的9名患者中，沒有一人是在用藥后接受了異體造血干細胞移植手術。Kresladi給藥后的中位隨訪時間為4.2年（范圍：3.6至5.7年）。

最常見的非實驗室不良反應（≥30%）：黏膜炎、上呼吸道感染、病毒感染、發熱性中性粒細胞減少癥、皮膚損傷、惡心/嘔吐、皮疹/皮炎、發熱、器械相關感染和皮膚感染。最常見的實驗室不良反應（≥30%）：血紅蛋白降低、血小板計數降低、中性粒細胞計數降低、白細胞計數降低、天冬氨酸氨基轉移酶升高和丙氨酸氨基轉移酶升高。

參考來源：‘Rocket Pharmaceuticals Announces FDA Approval of KRESLADI? for Pediatric Patients with Severe Leukocyte Adhesion Deficiency-I (LAD-I)’，新聞稿。Rocket Pharmaceuticals；2026年3月27日發布。

注：本文旨在介紹醫藥健康研究，不作任何用藥依據，具體用藥指導，請咨詢主治醫師。