北京
2026年4月14日，高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室/中國科學院武漢病毒研究所羅敏華團隊在嗜神經病毒HSV-1 H129株（H129）的神經系統中傳播機制研究中取得重要突破。該研究首次揭示H129如何利用神經元的突觸傳遞分子機制實現突觸特異的神經元間傳播，解決了長期以來該病毒作為神經環路示蹤工具是否經突觸特異性傳播的爭議，為進一步研發/優化H129順向神經環路示蹤工具提供了關鍵的設計依據。相關成果在線發表于神經科學國際學術期刊Nature Neuroscience。
前期，團隊建立了H129遺傳改造平臺（H129的細菌人工染色體，H129-BAC），研發了系列順向神經環路示蹤工具，包括順向跨多級工具H129-G4，首個順向跨單級工具H129-dTK (2017, PMID: 28499404)，更高效、特異的順向跨單級工具H129-dgK-G4 (2022, PMID: 35012591)，快速、高效、低毒的跨單級系統H129Amp- CTG (2022, PMID: 36496505)，填補了順向跨突觸示蹤工具領域的空白。然而，H129是否真正以突觸特異性方式傳播、其跨突觸傳播的具體分子機制不明確，這不僅限制了其在神經環路示蹤中的精準應用，也阻礙了對HSV-1腦內傳播引發腦炎、增加阿爾茨海默病風險等病理過程的深入理解。因此，闡明H129的跨突觸傳播機制，既是HSV-1病毒學研究的核心課題，也是神經科學工具開發的重要基礎。
在病毒遺傳改造平臺基礎上，構建了含GFP、mCherry、BFP、pHluorin、GCaMP和shRNA等的系列H129工具病毒，使病毒感染可視化并實現載體功能。同時，建立并優化了微流控原代小鼠神經元培養系統，將突觸前、突觸后神經元分隔于兩個獨立腔室，僅允許突觸前神經元軸突經微通道與突觸后神經元形成突觸連接。結合活細胞成像和透射電鏡成像，實現了病毒跨突觸轉運的實時追蹤（圖1），并解析了其跨突觸傳播機制。H129跨突觸傳播分三個關鍵步驟：1. 突觸前 ‘virion vesicle’ 組裝，H129核衣殼在突觸前末端依賴于自噬機制組裝成 ‘virion vesicle’，形態和分泌機制類似于dense core vesicle；抑制自噬可阻斷 ‘virion vesicle’ 形成，導致病毒以核衣殼的形式滯留于突觸前，病毒跨突觸傳播被抑制。2. 突觸前分泌釋放，‘virion vesicle’依賴于電壓門控鈣通道介導的Ca2+內流（圖2），Synaptotagmin-7作為關鍵Ca2+ 感受器以及SNARE復合物（VAMP2）進一步介導 ‘virion vesicle’ 的突觸前分泌釋放；活細胞成像和電鏡成像分析顯示病毒呈現快速附著（融合孔打開）、緩慢釋放、完全融合的三階段動力學特征，與神經遞質釋放高度相似。3. 突觸后進入，病毒釋放后，通過其gD蛋白與突觸后膜nectin-1受體特異性結合，經網格蛋白介導的內吞進入突觸后神經元；TMEFF1作為HSV-1的限制因子，通過干擾gD/nectin-1相互作用抑制病毒跨突觸進入。
本研究闡明了H129可劫持神經元Ca2+ 依賴的突觸前分泌機制與網格蛋白介導的內吞作用等生理過程實現突觸特異性跨突觸傳播（圖3）。上述發現不僅為解析 HSV-1 在中樞神經系統內的傳播規律、闡明皰疹病毒性腦炎的致病機制，以及揭示 HSV-1 感染通過突觸途徑增加阿爾茨海默病發病風險的潛在通路提供了重要理論依據；同時也為優化 H129 順行跨突觸神經示蹤工具確立了明確的設計原則，對構建更高效、低毒的神經環路示蹤病毒工具具有重要指導意義。該研究成果為研發高安全性、高特異性的新一代無毒大容量病毒載體奠定了關鍵理論基礎與核心技術支撐，將推動神經環路解析與基因治療的載體創新研發。
圖1HSV-1 H129跨突觸傳播
圖2Ca2+是H129突觸前分泌釋放所必需
圖3HSV-1 H129跨突觸傳播工作模型
中國科學院武漢病毒研究所博士生秦海濱為該論文的唯一第一作者，該工作經歷8年，得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項、武漢市重點研發計劃、湖北省自然科學基金、江蘇省重大科研設施項目、華中科技大學跨學科研究項目等基金的聯合支持。
文章來源：病毒與生物安全全國重點實驗室
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02254-8
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