5月18日，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了題為“Tumour-derived SAA1 reprogrammes macrophages to promote CXCL1-mediated metastasis in Ovarian Cancer”的研究論文，本研究揭示，晚期高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）中（SAA1）顯著上調(diào)，并且與不良預(yù)后和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)通過單細(xì)胞 RNA 測序和臨床標(biāo)本分析得到了驗證。令人驚訝的是，SAA1 并不直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖或遷移。相反，它通過激活 FPR2+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。從機(jī)制上講，SAA1–FPR2 信號軸觸發(fā)巨噬細(xì)胞中的 JAK2/STAT3 通路，增強(qiáng) CXCL1 的轉(zhuǎn)錄和分泌。這反過來又誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），并賦予它們更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移潛能。動物模型進(jìn)一步證實，SAA1 敲低、巨噬細(xì)胞耗竭或 CXCL1 阻斷均顯著抑制腹膜擴(kuò)散。綜上所述，本研究確定了一種新的 SAA1–TAM–CXCL1 免疫炎癥信號軸，闡明了其在卵巢癌轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，并為開發(fā)創(chuàng)新的抗轉(zhuǎn)移治療策略提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

高級別漿液性卵巢癌腹膜播散：致命擴(kuò)散的臨床困境與機(jī)制探索的緊迫性

01

高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）是婦科惡性腫瘤中最致命的一種。約 70% 的患者在確診時已處于晚期，5 年生存率不足 40%。HGSOC 最顯著的特點是廣泛的腹膜播散，超過 70% 的病例會出現(xiàn)這種情況，通常還伴有彌漫性多灶性轉(zhuǎn)移和惡性腹水。這種腹膜擴(kuò)散不僅增加了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的復(fù)雜性，還與化療耐藥性和高復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，是患者預(yù)后不良的關(guān)鍵因素。盡管手術(shù)聯(lián)合化療可誘導(dǎo)初始緩解，但總體生存率并未顯著提高。這表明目前的治療策略仍不足以從根本上改變疾病轉(zhuǎn)移的自然進(jìn)程。因此，闡明驅(qū)動卵巢癌腹膜播散的關(guān)鍵分子和細(xì)胞相互作用機(jī)制對于改善患者預(yù)后和開發(fā)新的靶向治療策略至關(guān)重要。

阻斷 SAA1–TAM–CXCL1 軸抑制卵巢癌轉(zhuǎn)移

02

研究人員利用 C57BL/6 小鼠建立了卵巢癌腹膜播散的體內(nèi)模型。接種 7 周后，剖檢發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)廣泛分布著多個腫瘤結(jié)節(jié)。為了探究 SAA1 的作用，研究人員利用慢病毒敲低 SAA1 生成了穩(wěn)定表達(dá)熒光素酶的 ID8-LUC 卵巢癌細(xì)胞系（shSAA1-ID8-LUC）。SAA1 敲低顯著降低了腹腔內(nèi)腫瘤負(fù)荷，而巨噬細(xì)胞耗竭或 CXCR2 抑制也產(chǎn)生了類似的效果，均顯著抑制了腹膜播散。為了確定這些效應(yīng)是否反映了腫瘤細(xì)胞增殖的減少，對腹膜腫瘤組織進(jìn)行了 Ki-67 免疫組化檢測。這些結(jié)果表明，腫瘤負(fù)荷的減輕并非主要歸因于腫瘤細(xì)胞增殖的普遍抑制，而是與腹膜播散受損的關(guān)系更為密切。

抑制 SAA1-TAM-CXCL1 軸可抑制卵巢癌轉(zhuǎn)移

結(jié)論

03

總之，本研究闡明了SAA1–TAM–CXCL1信號軸在卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，并確定腫瘤來源的SAA1是驅(qū)動巨噬細(xì)胞功能重編程的上游信號。這些發(fā)現(xiàn)表明，卵巢癌的轉(zhuǎn)移可以通過免疫重塑實現(xiàn)，而不僅僅依賴于腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的惡性演變。這項工作為卵巢癌轉(zhuǎn)移提供了新的機(jī)制見解，并提示靶向腫瘤-巨噬細(xì)胞相互作用的治療策略可能具有重要的臨床潛力。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70698

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