病毒感染細胞時，首先要結合細胞膜上的受體進入細胞，而且通常需要到達特定部位后，才開始進行基因表達和病毒復制。有些病毒，如多數DNA病毒包括乙肝病毒（HBV）, 需要穿過復雜的細胞質環境，到達細胞核，并在此開始基因表達、病毒復制及建立持續性感染。在高度擁擠的分子環境中，病毒如何有效到達其復制部位？這是基礎研究中的一個重要問題，但迄今為止，所知不多。

全球約有2.5億人感染了HBV，目前已有的治療藥物可以有效抑制HBV復制，但絕大多數人都需要持續用藥。 2012年，發現肝臟膽酸轉運蛋白（NTCP）是HBV和丁肝病毒（HDV）入侵的細胞受體。以NTCP 為基礎的體內外感染研究體系，已被廣泛應用于HBV和HDV的基礎科研和藥物研發，且已有兩款靶向這一通路的藥物（布來韋肽和立貝韋塔單抗）被批準用于HDV感染治療。相比于HDV，HBV具有更為復雜的生活史。為更有效地治愈乙肝感染，需繼續深入研究HBV生活史關鍵環節上的核心分子機制。

2026年5月20日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院李文輝實驗室在《Cell》發表題為“Scavenger Receptor class F member 2 is an intracellular receptor for Hepatitis B virus”的研究論文。首次發現SCARF2（Scavenger receptor class F member 2，清道夫受體F2）作為病毒內吞后的細胞內受體，在HBV細胞膜受體NTCP之后發揮作用，介導HBV靶向細胞核孔復合體處運輸，并促進病毒核衣殼從內體性囊泡中釋放。這一發現回答了HBV感染細胞過程中的一個關鍵問題，并揭示了一種前所未知的，病毒從細胞膜定向到達細胞核的新型機制。

外源表達NTCP的HepG2細胞（HepG2-NTCP）為研究HBV基礎生物學提供了良好的平臺。團隊以HepG2-NTCP細胞系為基礎，進行了以HBV感染效率為標準的遺傳篩選。首先從含有74個肝臟高水平表達的膜蛋白cDNA文庫中，發現轉錄因子CREBH（cAMP-responsive element-binding protein H）能夠顯著增強HBV感染效率，隨后通過分析測試CREBH影響的差異表達基因，發現SCARF2是決定HBV感染效率的一個關鍵因素。

圖1|通過cDNA文庫篩選及進一步的差異表達基因分析和感染實驗鑒定SCARF2是影響HBV感染效率的關鍵因子

SCARF2屬于清道夫受體家族中的F亞家族，是一個單次穿膜蛋白。其N端含有信號肽和7個串聯的EGF-like 結構域，而C端為具有409個氨基酸的內在無序區段（Intrinsically disordered regions，IDR）。本研究發現SCARF2分子中， N端第4至第6個EGF-like結構域（EGF 4-6）以及C端結構域，都對支持HBV感染起到不可或缺的作用。

進一步的病毒學和生物化學研究確定了EGF 4-6能夠與HBV 大包膜蛋白（L）的preS1區段的第79-108位氨基酸相互作用，該區域位于preS1與NTCP結合的下游。

圖2|SCARF2 EGF 4-6結構域與HBV大包膜蛋白79-108位氨基酸相互作用

影像學研究發現，HBV感染后，NTCP與SCARF2在細胞內相互靠近并高度共定位。將HBV preS1 區域與SCARF2相互作用的關鍵位點（89/90位氨基酸）突變，帶有突變的HBV感染細胞時，共定位和感染效率受到顯著影響。影像學分析結合超速離心和生物化學研究表明，HBV通過NTCP進入細胞后，到達含有SCARF2的內體（endosome）。在內體中，位于腔內側（lumen）的SCARF2 N端與HBV結合，位于細胞質側的SCARF2 C端則與該內體在細胞內的定位有關。隨后的活細胞追蹤、超分辨顯微鏡、免疫電鏡研究發現，SCARF2能夠攜帶HBV定位于細胞核孔復合體的細胞質側。

圖3|HBV感染細胞后位于含有SCARF2的內體，并被運送至核孔復合體胞質側

進一步的研究表明，敲減細胞中的SCARF2，會顯著影響HBV從內體性囊泡中的釋放，從而影響病毒的感染效率。探索研究表明HBV從內體性囊泡的釋放，可能與SCARF2 C端IDR區段液-液相分離形成有關。

SCARF2是在HBV入侵細胞關鍵過程中，繼NTCP之后發現的又一個核心分子。本研究不僅加深了我們對HBV感染過程的認識，而且揭示了一個在細胞內病毒定向轉運至核孔的新機制，也有助于更深入理解細胞內物質運輸以及開發新的抗病毒策略。

圖4|SCARF2輔助介導了病毒核衣殼從內體性囊泡的釋放

北京生命科學研究所李文輝實驗室的李聰博士和王怡雪博士為本文的共同第一作者。論文的其他作者還包括李文輝實驗室的熊瑞，李巧依，周忠敏，劉卿梅，祁永和，高梓豪，徐廣偉，方林強，孫銀燕，波士頓兒童醫院的Michael Farzan博士和Hyeryun Choe博士，以及北京生命科學研究所的隋建華博士。研究得到了北京生命科學研究所影像、電鏡等中心的支持。李文輝博士為本文的通訊作者。該研究在北京生命科學研究所完成。