近日，山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院/復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院/天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Clinical and Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Convergent targeting of FUNDC1-dependent mitophagy sensitises and overcomes resistance to EGFR inhibition”，本研究發(fā)現(xiàn)FUNDC1依賴的線粒體自噬是EGFR突變型非小細胞肺癌（NSCLC）中的關(guān)鍵保護機制。研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)犀黃丸配方中的生物活性成分硝基啶可與EGFR抑制劑奧希替尼產(chǎn)生協(xié)同作用。從機制上講，硝基啶與奧希替尼共同破壞FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬，導(dǎo)致EGFR突變型NSCLC中線粒體功能障礙及活性氧積累。研究人員進一步證實，奧希替尼和硝基啶均可降低HIF-1α蛋白水平，從而下調(diào)FUNDC1的表達。硝基啶誘導(dǎo)的HIF-1α和FUNDC1下調(diào)依賴于線粒體轉(zhuǎn)運蛋白ABCB6。值得注意的是，獲得性奧希替尼耐藥表現(xiàn)出FUNDC1的適應(yīng)性下調(diào)，使耐藥的EGFR突變型NSCLC細胞對硝基啶更敏感。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明硝基啶是一種有前景的治療策略，可增強EGFR抑制劑的療效，并克服EGFR突變型NSCLC對奧希替尼的耐藥性。

奧希替尼獲得性耐藥的異質(zhì)性挑戰(zhàn)與聯(lián)合治療策略的迫切需求

01

（EGFR）突變被確認為非小細胞肺癌（NSCLC）中的關(guān)鍵致癌驅(qū)動因素，這一發(fā)現(xiàn)從根本上改變了治療策略，并推動了EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的研發(fā)。奧希替尼為晚期NSCLC患者帶來了顯著的生存獲益。然而，奧希替尼的獲得性耐藥仍是臨床面臨的主要挑戰(zhàn)，其耐藥機制具有高度異質(zhì)性。目前已發(fā)現(xiàn)一些繼發(fā)性EGFR突變，但僅占耐藥病例的一小部分（10%–26%），提示還存在其他尚未明確的耐藥驅(qū)動因素。近期臨床研究進一步拓展了奧希替尼（Osi）的應(yīng)用，但也強調(diào)治療適應(yīng)和獲得性耐藥仍是實現(xiàn)長期疾病控制的主要障礙。這凸顯了僅針對EGFR抑制策略的局限性，并表明需要超越單純靶向EGFR突變的綜合治療方案。因此，迫切需要開發(fā)有效的聯(lián)合療法，這對改善EGFR突變型非小細胞肺癌的治療效果具有重要意義。

奧希替尼耐藥的非小細胞肺癌對硝基啶表現(xiàn)出更高的敏感性

02

研究人員研究了耐藥細胞對硝基啶的敏感性增強是否伴隨著線粒體自噬的進一步抑制。與野生型PC-9細胞相比，PC-9-OR5細胞在經(jīng)過硝基啶處理后，發(fā)生線粒體自噬的細胞比例顯著降低，線粒體自噬相關(guān)的染色強度也有所下降。同時，這些細胞的mtDNA與nDNA的比例升高，這表明線粒體的清除功能受到了損害。

此外，在Osi處理后48小時內(nèi)，F(xiàn)UNDC1的表達在PC-9和NCI-H1975細胞中顯著下降。這種下降趨勢在具有藥物耐受性的細胞中依然存在，而ABCB6的水平則沒有受到影響。總體而言，這些數(shù)據(jù)表明：在Osi處理過程中，F(xiàn)UNDC1的表達會持續(xù)降低，這種狀態(tài)在藥物耐受性和完全耐藥狀態(tài)下仍然保持。這種持續(xù)的FUNDC1表達下降使得耐藥細胞對硝基啶單藥治療更加敏感。

奧希替尼耐藥的非小細胞肺癌因FUNDC1的適應(yīng)性下調(diào)而對硝基啶表現(xiàn)出超敏反應(yīng)

結(jié)論

03

總之，本研究顯示：Osi和硝基啶在抑制HIF-1α的作用上具有相似效果，從而共同降低了EGFR突變型非小細胞肺癌中依賴于FUNDC1的線粒體自噬過程。研究人員還確定ABCB6是硝基啶誘導(dǎo)HIF-1α/FUNDC1反應(yīng)所必需的介質(zhì)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，在耐藥模型中，通過調(diào)節(jié)FUNDC1的表達，可以提高細胞對硝基啶單藥治療的敏感性。這些研究結(jié)果表明，以線粒體自噬為靶點的治療策略，不僅可以提高EGFR-TKI藥物的療效，還能利用患者在Osi治療后的耐藥性缺陷來增強治療效果。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70685

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