近日，重慶醫科大學附屬第二醫院/重慶醫科大學附屬巴南醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Master Regulator SMC1A, Stabilized by N6-Methyladenosine Reader IGF2BP1, Promotes HCC Progression Through Facilitating Enhancer–Promoter Interaction of Nestin”，本文中，研究人員利用ICGC和單細胞數據集分析了SMC1A的表達及其預后價值，并在組織芯片和臨床樣本中進行了驗證。通過體外、體內及患者來源類器官實驗研究其功能作用。機制研究結合轉錄組、染色質及轉錄后調控分析，明確了下游轉錄調控網絡以及上游m6A依賴性調控機制。采用載有siRNA的脂質納米顆粒（LNP）評估了治療遞送效果。結果顯示，SMC1A在肝細胞癌（HCC）中顯著上調，且與不良預后相關。敲低SMC1A可抑制腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲及類器官生長，減輕異種移植和原位模型中的腫瘤負荷，并促進細胞凋亡。研究還發現SMC1A通過Nestin相關的染色質調控促進肝細胞癌（HCC）進展，并由IGF2BP1介導的m6A穩定維持。基于脂質納米顆粒（LNP）的SMC1A沉默可抑制HCC。

SMC1A在肝細胞癌中的表達模式、預后意義及作用機制：一個尚未闡明的分子靶點

01

肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝惡性腫瘤，仍是全球癌癥相關死亡的主要原因之一。盡管在手術切除、局部區域治療和全身治療方面取得了進展，但長期生存率仍然較低，這凸顯了在HCC中發現新的分子驅動因素和治療靶點的迫切需求。

SMC1A是黏連蛋白復合物的核心亞基，該復合物調控染色體分離、DNA修復以及染色質的高級結構組織。通過參與染色質組織及啟動子遠端調控信號的傳遞，SMC1A在調控細胞周期進程和基因組穩定性的基因轉錄中發揮重要作用。與這些功能一致，黏連蛋白復合物的失調已被證實與腫瘤發生相關。異常表達的SMC1A已在多種惡性腫瘤中被報道，包括乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌和胃癌，并與侵襲性臨床病理特征、耐藥性和不良預后相關。然而，SMC1A在肝細胞癌（HCC）中的表達模式、預后意義及其作用機制仍尚未完全闡明。

通過LNP遞送治療性沉默SMC1A可減緩HCC進展

02

近年來，由于具有良好的生物相容性、可封裝siRNA以及高效的體內遞送能力，脂質納米顆粒（LNPs）已成為一種有效的核酸藥物遞送平臺。在肝臟疾病中，LNPs利用肝臟獨特的血管結構，實現被動靶向肝臟，并在臨床前基因治療研究中展現出良好前景。研究人員合成了負載siRNA的LNPs。透射電子顯微鏡和動態光散射（DLS）分析證實成功制備了平均粒徑約為100 nm的納米顆粒，該尺寸范圍符合肝臟遞送的最佳要求。

對主要器官（包括心臟、肝臟、脾臟、肺和腎臟）的組織學檢查顯示，與PBS或LNP-siNC對照組相比，接受LNP-siSMC1A#1治療的小鼠未出現明顯的病理異常。血清生化分析顯示，肝功能參數（ALT、AST）和腎功能指標（尿素和肌酐）均保持在正常范圍內，各組之間無顯著差異。這些結果表明，全身性給藥LNP-siSMC1A#1未引起肝臟或腎臟毒性，提示在本研究范圍內無體內毒性。

LNP介導的siSMC1A遞送可抑制體內肝細胞癌的進展

生物發光成像顯示，與對照組相比，信號強度顯著降低。肝臟檢查和H&E染色證實了明顯的腫瘤退縮。免疫組化進一步顯示，經LNP-siSMC1A#1處理的原位腫瘤中Ki-67表達降低，TUNEL陽性細胞核增多，表明腫瘤細胞增殖受到抑制，凋亡增強。

結論

03

這些發現確立了SMC1A作為連接表觀轉錄組調控、染色質結構和細胞骨架重塑的核心節點，并支持進一步研究SMC1A作為肝細胞癌潛在治療靶點的可能性。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75616

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