上海
乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性的重大公共衛生挑戰，然而，自其細胞表面受體NTCP被發現后，病毒如何穿越細胞質、成功將遺傳物質送入細胞核的詳細過程，始終是未解之謎。近日，北京生命科學研究所李文輝團隊一項發表于國際頂尖期刊《Cell》上的突破性研究：首次鑒定出了一個關鍵的細胞內受體，完整勾勒出HBV入侵細胞核的“最后路線圖”。研究發現，一種名為“清除受體F類成員2”（SCARF2）的單次跨膜蛋白，是HBV在進入細胞后，依賴于NTCP的下游關鍵細胞內受體，這為開發新型抗病毒療法開辟全新路徑。
圖形摘要
從細胞膜到核孔：SCARF2充當“全程護送者”
已知HBV通過其大包膜蛋白的preS1區與肝細胞表面的NTCP受體結合，從而啟動感染。但進入細胞后，病毒的去向成謎。研究揭示，SCARF2通過其N端的第4至6個表皮生長因子（EGF）樣結構域，與preS1上位于NTCP結合位點下游的另一個區域特異性結合。同時，SCARF2富含脯氨酸的C端結構域也對感染過程至關重要。
研究發現，被內吞的HBV病毒顆粒并非在胞質中“盲目游蕩”，而是被包裹在含有SCARF2的內吞體中，被精準地運輸至細胞核核孔復合體（NPC）的胞質側。核孔復合體是物質進出細胞核的唯一通道，SCARF2的存在，確保了病毒能“直達終點站”。
破解最后關卡：SCARF2促進病毒“核衣殼”釋放
抵達核孔后，HBV仍需完成關鍵一步：將其攜帶病毒基因組的“核衣殼”釋放出來，以便進入細胞核。研究團隊通過基因敲低技術發現，當SCARF2的表達被降低時，HBV的核衣殼從內吞體囊泡中釋放的過程受到嚴重阻礙。這表明，SCARF2不僅是運輸載體，更是觸發病毒基因組“卸貨”的關鍵分子開關。
基于這些發現，研究團隊提出了一個全新的HBV感染模型：在通過NTCP進入肝細胞后，HBV迅速與SCARF2“接頭”，由SCARF2護送其穿越復雜的細胞內環境，直達核孔復合體，并最終介導病毒核衣殼的釋放，完成感染最關鍵的核入侵步驟。
臨床轉化：全新藥物開發路徑
目前以NTCP為靶點的進入抑制劑（如丁型肝炎治療藥物）已顯示出療效，但病毒可能存在逃逸機制。SCARF2作為下游的、全新的細胞內作用靶點，為開發全新作用機制的廣譜抗HBV藥物提供了絕佳機遇。干預SCARF2的功能，有望從更下游的位置阻斷病毒感染，對現有療法形成補充或替代，尤其可能對抗NTCP抑制劑耐藥的病毒株有效。
研究意義與未來展望
這項發現是HBV基礎研究領域的重大進展，填補了從細胞膜受體到核入侵之間的知識空白，將HBV的細胞內旅程從黑箱變成了清晰的路徑圖。同時，更重要的意義在于指導開發臨床治療藥物，這為最終攻克慢性乙型肝炎，帶來了全新的科學武器和充滿希望的臨床轉化前景。
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00512-X
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