近期，南美游輪上爆發(fā)的漢坦病毒疫情引發(fā)全球恐慌。漢坦病毒是一類分布廣泛的人獸共患病原體，根據(jù)流行區(qū)域分為兩類：舊大陸漢坦病毒（如漢灘病毒、漢城病毒）主要在亞歐地區(qū)流行，引發(fā)腎綜合征出血熱，病死率可達15%；新大陸漢坦病毒（如安第斯病毒、辛諾柏病毒）流行于美洲，引發(fā)漢坦病毒心肺綜合征，病死率高達40%[1]。該病毒不僅致死率高且具備人傳人能力，人類主要通過吸入被嚙齒動物排泄物污染的氣溶膠感染，其較長的潛伏期更導致疫情一旦爆發(fā)，必須對密接者進行漫長的集中隔離觀察，極大消耗公共醫(yī)療資源[2]。面對此類突發(fā)危機，亟需特效藥物對密接人群進行緊急治療與預防阻斷，但目前全球范圍內(nèi)尚無針對漢坦病毒的獲批疫苗和特效藥[3]。

由于新舊大陸漢坦病毒的表面糖蛋白抗原差異顯著，單一表位的中和抗體往往難以同時覆蓋兩類病毒，廣譜治療藥物的開發(fā)長期面臨瓶頸。北京時間2026年5月22日，西湖大學李大鵬、王炤乾，武漢大學侯煒，第四軍醫(yī)大劉蓉蓉組成的聯(lián)合研究團隊，在浪淘沙預印本平臺發(fā)布了標題為“Bispecific Targeting of Conserved Epitopes Enables Pan-Hantavirus Neutralization”的最新研究進展（圖1）。團隊巧妙設計了一種雙特異性抗體，能同時精準鎖定這兩大類病毒表面的兩個保守位點。這種“雙表位協(xié)同靶向”策略成功實現(xiàn)了對新、舊大陸漢坦病毒的全面有效阻斷。因此，這款廣譜抗體極為適合在疫情緊急爆發(fā)時，作為密接人群的暴露后治療與預防藥物，為全球應對漢坦病毒突發(fā)疫情和地方流行提供了關(guān)鍵的醫(yī)療儲備，有望成為我國應對突發(fā)傳染病的重要戰(zhàn)略儲備。

圖1. 成果公布在浪淘沙預印本平臺（Langtaosha.org）

康復者來源的抗體篩選：鎖定兩個互補的保守脆弱位點

研究團隊首先從4名腎綜合征出血熱康復6個月以上的供體中采集外周血，以漢灘病毒、漢城病毒的Gn和Gc糖蛋白為探針，分選特異性記憶B細胞，通過單細胞PCR和BCR測序獲得了391對抗體基因序列，重組表達后篩選得到30株具有跨病毒反應性的中和抗體。

進一步的功能驗證鎖定了兩株核心候選抗體：XA-3H12對舊大陸漢坦病毒（漢灘、漢城、普馬拉、多布拉伐病毒）的中和IC??低至0.034 μg/mL，是目前已報道的活性最強的舊大陸特異性中和抗體；XA-044則同時對舊大陸的漢灘病毒、新大陸的辛諾柏病毒和安第斯病毒均表現(xiàn)出強效中和活性，IC??最低達0.013 μg/mL，填補了跨新舊大陸病毒廣譜中和活性的空白。

冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析揭示了兩株抗體的作用機制：XA-044識別Gn-Gc復合物頂端的保守界面，其表位92%的殘基在所有漢坦病毒中保守，通過阻斷病毒與受體結(jié)合及膜融合過程發(fā)揮作用；XA-3H12則結(jié)合Gc結(jié)構(gòu)域II的基底區(qū)域，通過破壞病毒表面糖蛋白四聚體的晶格組裝抑制感染。兩個表位在空間上完全不重疊，且同時結(jié)合時具有協(xié)同增效效應，聯(lián)合使用時的中和活性較單一抗體提升超過30%。

圖2.特異性位點的確認

結(jié)構(gòu)指導的工程化：單分子實現(xiàn)廣譜全覆蓋

為了將兩株抗體的優(yōu)勢整合為單一藥物分子，研究團隊測試了5種雙特異性抗體設計方案，最終篩選出IgG-scFv格式的最優(yōu)構(gòu)型：以XA-3H12的IgG為骨架，在其重鏈C端融合XA-044的單鏈可變區(qū)（scFv）。這種柔性連接的結(jié)構(gòu)完美適配了兩個表位之間的空間距離，可同時結(jié)合同一病毒顆粒表面的兩個不同位點，既保留了兩株親本抗體的全部活性，又避免了緊湊雙抗構(gòu)型的空間位阻問題。

體外實驗證實，該雙特異性抗體實現(xiàn)了對所有測試漢坦病毒的全覆蓋：包括舊大陸的漢灘、漢城、普馬拉、多布拉伐病毒，以及新大陸的辛諾柏、安第斯、拉古納內(nèi)格拉、胡寧、查帕雷病毒，中和IC??均低于1 ng/mL，活性與兩株抗體的聯(lián)合使用相當，遠超此前報道的廣譜抗體ADI-42898。

圖3. 雙特異性抗體工程化設計

體內(nèi)驗證：完全阻斷入侵與強效暴露后保護雙重作用

由于高致病性漢坦病毒需要在BSL-3/4實驗室操作，研究團隊首先開發(fā)了一套BSL-2級別的生物發(fā)光假病毒體內(nèi)評價平臺，構(gòu)建了攜帶4種主要致病漢坦病毒糖蛋白的VSV假病毒（圖3）。

圖4. 生物發(fā)光假病毒體內(nèi)評價平臺的構(gòu)建

小鼠活體成像顯示，提前18小時注射雙特異性抗體，可完全阻斷所有4種假病毒的體內(nèi)入侵，肺部和腸道的病毒信號較對照組降低99%以上，保護效果與兩株抗體的聯(lián)合使用完全一致。

在致死性漢坦病毒乳鼠感染模型中，研究團隊模擬臨床暴露后治療場景，在感染24小時后給藥。結(jié)果顯示，對照組小鼠全部在感染后18天內(nèi)死亡，而雙特異性抗體治療組的存活率達80%，治療組小鼠體重正常增長，腦、肺、脾、腎等器官中的病毒載量較對照組降低超過1000倍，幾乎檢測不到活病毒。

圖5.體內(nèi)實驗驗證雙特異性抗體功能

創(chuàng)新突破與應用前景：三大突破與廣闊前景

漢坦病毒作為長期被忽視的烈性病原體，曾多次引發(fā)區(qū)域性暴發(fā)，且目前尚無任何治療性藥物進入臨床研究階段，對公共衛(wèi)生形成了重大威脅。西湖大學團隊的這項研究，從康復者的免疫記憶中發(fā)掘核心抗體，通過結(jié)構(gòu)生物學與抗體工程的交叉融合，成功開發(fā)出兼具廣譜性與強效性的候選藥物，不僅填補了漢坦病毒治療領域的空白，更為烈性RNA病毒的廣譜抗體開發(fā)提供了全新的思路。

這項研究實現(xiàn)了三項核心突破：首先，首次鑒定出漢坦病毒表面兩個非重疊的保守中和表位，為廣譜疫苗的理性設計提供了精準的結(jié)構(gòu)靶點；其次，開發(fā)的雙特異性抗體是目前全球唯一同時覆蓋新舊大陸所有主要致病漢坦病毒的候選治療分子，解決了長期以來的抗原多樣性難題；第三，建立的BSL-2級別假病毒體內(nèi)評價平臺，大幅降低了漢坦病毒候選藥物的篩選成本，為后續(xù)研發(fā)提供了高效工具。

在應用層面，該雙特異性抗體具備極高的臨床轉(zhuǎn)化價值：一方面可作為高危人群（疫區(qū)居民、實驗室人員、疫情處置人員）的預防性用藥，提供長效保護；另一方面可作為確診患者的治療用藥，阻斷病毒擴散、降低重癥發(fā)生率。同時，雙表位靶向的設計大幅提升了病毒逃逸的難度，避免了單抗體治療容易產(chǎn)生耐藥突變的問題。此外，這種“雙保守表位協(xié)同靶向”的策略，也為其他抗原多樣性高的烈性病毒（如布尼亞病毒科其他成員、黃病毒等）的廣譜抗體開發(fā)提供了可借鑒的范式。

聲明：本文為基于預印本內(nèi)容的解讀與推介，旨在促進學術(shù)交流，不代表預印本原作者觀點，亦不構(gòu)成任何學術(shù)建議。

https://langtaosha.org.cn/lts/en/preprint/view/249

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參考文獻：

1. Jonsson, C. B., Figueiredo, L. T. & Vapalahti, O. A global perspective on hantavirus ecology, epidemiology, and disease. Clin Microbiol Rev 23, 412-441, doi:10.1128/CMR.00062-09 (2010).

2. Engdahl, T. B. et al. Broad and potently neutralizing monoclonal antibodies isolated from human survivors of New World hantavirus infection. Cell Rep 35, 109086, doi:10.1016/j.celrep.2021.109086 (2021).

3. Vial, P. A. et al. Hantavirus in humans: a review of clinical aspects and management. Lancet Infect Dis 23, e371-e382, doi:10.1016/S1473-3099(23)00128-7 (2023).

來源：LTS預印本平臺