上海
近日，中山大學腫瘤防治中心馬梓坤/劉卓煒/梁曉雨團隊一項發表于國際知名期刊《Cancer Cell》的最新研究：揭示了癌癥對抗體偶聯藥物（ADC）產生耐藥的一種前所未有的狡猾策略。這種被稱為“內存逃逸”的機制，如同為腫瘤細胞穿上了一件“防彈衣”，使其在表面靶點豐富的情況下，依然能有效阻止ADC藥物進入細胞內部發揮殺傷作用。該發現為克服ADC耐藥、提升癌癥治療效果提供了全新的靶點和思路。
圖形摘要
研究背景
抗體偶聯藥物被譽為“生物導彈”，它能精準識別腫瘤細胞表面的特定靶點，將高活性的細胞毒性藥物定向遞送至癌細胞內，從而在高效殺傷腫瘤的同時減輕對正常組織的損傷。以靶向NECTIN4蛋白的Enfortumab vedotin為代表的ADC藥物，在晚期尿路上皮癌（膀胱癌的一種主要類型）治療中取得了顯著療效。然而，與許多靶向療法一樣，原發性或獲得性耐藥仍是導致治療失敗、患者無法獲得持久臨床獲益的主要障礙。
研究設計與核心發現
為了破解耐藥謎題，研究團隊開展了一項綜合性研究。他們整合了患者在接受“NECTIN4-ADC聯合PD-1抑制劑”治療前后的配對空間轉錄組測序數據、人源化小鼠模型、單細胞RNA測序以及耐藥細胞系，首次精準繪制了ADC耐藥過程中的腫瘤狀態重塑圖譜。
研究團隊發現，在產生耐藥的腫瘤病灶中，出現了一個獨特的、具有高度耐藥性的腫瘤細胞亞群。令人驚訝的是，這些細胞表面的靶點蛋白NECTIN4表達水平不僅沒有降低，反而有所升高。然而，它們卻表現出ADC藥物攝取的顯著缺陷。這意味著，腫瘤細胞并沒有像通常認為的那樣通過“隱藏”靶點來逃避打擊，而是“敞開大門”卻阻止“導彈”進入，形成了一種“靶點高表達但內存缺陷”的新型耐藥狀態。
機制解析
深入探索其分子機制后，研究團隊鎖定了關鍵蛋白——AKR1C1。他們發現，AKR1C1能夠直接結合NECTIN4蛋白，并通過干擾另一個名為AP2M1的適配體蛋白功能，破壞依賴于網格蛋白的ADC藥物“內吞”過程，從而阻斷藥物進入細胞。
更為復雜的是，AKR1C1還與WWP2蛋白形成功能軸，共同驅動了另一條耐藥通路：它們促進了細胞外囊泡對細胞表面結合的ADC藥物進行“打包”和“外排”。這一過程如同細胞派出了微小的“垃圾車”，將附著在表面的“生物導彈”主動清除出腫瘤微環境，進一步減少了藥物在細胞內的有效累積。
這一發現不僅解釋了耐藥機制，更直接指向了潛在的治療策略。在臨床前模型中，研究人員證實，通過藥物抑制AKR1C1的活性，能夠成功恢復腫瘤細胞對NECTIN4-ADC的有效攝取，增加細胞毒性載荷在細胞內的積累，從而顯著增強ADC的治療敏感性，逆轉耐藥狀態。
研究意義與未來展望
該研究首次系統性地定義并闡明了一種臨床相關的ADC耐藥新范式：即通過“內存逃逸”和“主動外排”雙重機制實現的靶點高表達型耐藥。這突破了以往對ADC耐藥機制多集中于靶點丟失或下游信號改變的認知。研究表明，改變細胞膜運輸和藥物內存的路徑本身，可以成為克服ADC治療失敗的一個有效治療靶點。針對AKR1C1等關鍵節點開發聯合治療策略，有望為對現有ADC藥物耐藥的癌癥患者帶來新的希望。
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00221-7
免費論壇
【關于投稿】
轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！
轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！
微信號：zhuanhuayixue
★ 4月份熱門內容 ★
01
02
03
04
05
06
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
