近日，浙江大學醫學院附屬第一醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“PGK1 Suppresses CD8+ T Cell-Mediated Antitumor Immunity Through CCL2/CCR2/Tumor-Associated Macrophages Axis in Hepatocellular Carcinoma”，本研究發現，肝細胞癌（HCC）細胞內源性的PGK1通過抑制CD8+ T細胞介導的抗腫瘤免疫促進腫瘤進展。隨后，體內和體外實驗表明，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）在PGK1驅動的免疫抑制中起關鍵中介作用。該研究進一步證實，PGK1通過激活HCC細胞中的AKT/GSK3β/β-catenin通路增強CCL2的分泌。體內實驗顯示，PGK1抑制劑與免疫治療聯合應用可產生顯著的抗腫瘤效果。綜上所述，本研究揭示了PGK1是腫瘤免疫生物學的關鍵調控因子，并為HCC的聯合免疫治療提供了新的見解。

晚期肝細胞癌免疫治療的困境與突破：聯合策略勢在必行

01

肝細胞癌（HCC）是全球第六大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第三大原因。晚期HCC占所有病例的70%至80%。TKI索拉非尼和侖伐替尼曾被批準作為晚期HCC的一線治療藥物，但其對生存期的改善效果有限。近年來，免疫治療的出現為包括HCC在內的多種實體瘤患者延長生存帶來了新的希望。免疫檢查點抑制劑（ICIs），尤其是靶向程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）的藥物，已成為晚期HCC的關鍵治療手段。然而，單用免疫檢查點抑制劑在HCC中難以實現令人滿意的總體應答率，凸顯了亟需開發更具創新性的聯合治療策略，以恢復或增強對耐藥腫瘤的敏感性。

藥理學靶向PGK1改善HCC對抗PD-L1療法的反應

02

研究人員探討了靶向PGK1在肝細胞癌（HCC）中的治療潛力。免疫組化染色顯示，NG52處理顯著降低了腫瘤組織中β-catenin、CCR2和CD206的表達，支持了PGK1驅動的信號軸及其下游免疫調節效應受到抑制。此外，血清生化分析顯示，治療組與對照組在丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、肌酐（Cr）和肌酸激酶（CK）水平上無顯著差異，表明該抑制劑未引起可檢測的全身毒性，具有良好的安全性。利用TIDE算法，研究人員預測了TCGA肝細胞癌（HCC）患者在不同PGK1表達水平下的免疫治療反應。分析表明，低PGK1表達的患者可能從免疫治療中獲益更多，提示PGK1可能作為預測性生物標志物發揮作用。這些發現為低PGK1表達與免疫治療反應改善之間的關聯提供了初步的臨床證據支持。

在揭示了PGK1通過促進TAMs招募和M2極化對CD8 T細胞產生影響后，研究人員進一步研究了使用NG 52藥理學抑制PGK1是否能增強原位HCC模型中免疫療法的治療效果。研究人員觀察到，與對照組相比，單獨使用NG 52或抗PD-L1抗體均顯示出一定程度的腫瘤生長抑制作用。聯合治療在體內表現出比任何單一療法顯著更強的抗腫瘤效果。這些結果表明，藥理學靶向PGK1可顯著提高抗PD-L1療法在肝細胞癌中的療效，提示其作為聯合免疫治療的新型治療靶點的潛力。

靶向PGK1的藥理學干預可改善肝細胞癌對抗PD-L1治療的反應

結論

03

總體而言，本研究在分子水平上確立了PGK1在塑造HCC免疫景觀中的關鍵作用，并為未來可能擴展至其他腫瘤類型的研究奠定了基礎，從而深化了我們對PGK1在腫瘤免疫生物學中作用的理解。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75801

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