上海
《Sandmeyer Chlorosulfonylation of (Hetero)Aromatic Amines Using DABSO as an SO2 Surrogate》
期刊：Org. Lett. 2024, 26, 5951–5955
作者：Lucia Pincekova, Aurélien Merot, Gabriel Sch?fer*, Michael C. Willis*
在藥物研發(fā)中磺酰胺是非常重要的結(jié)構(gòu)，作為羧酸、酯和酰胺的生物電子等排體，具有氫鍵受體、水解穩(wěn)定性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)有的合成方法有很大的局限性，傳統(tǒng)磺酰氯合成依賴硫醇的氧化氯化（如NaClO、H?O?等），條件苛刻（需強(qiáng)酸/氧化劑，釋放氯氣），且復(fù)雜/雜環(huán)磺酰氯難以分離（易水解）。DABSO是一種廉價(jià)、穩(wěn)定、易操作的結(jié)晶固體，可作為SO?替代物，直接用于磺酰氯的合成。
磺酰氯不僅在保護(hù)基化學(xué)中至關(guān)重要，也是合成磺酰胺（藥物發(fā)現(xiàn)化學(xué)中的熱門結(jié)構(gòu)）的重要起始原料。盡管其重要性突出，但磺酰氯的合成方法有限，且多數(shù)依賴于傳統(tǒng)硫醇前體的氧化氯化反應(yīng)。本研究報(bào)道了一種新型Sandmeyer型磺酰氯合成法，以原料苯胺和DABSO（穩(wěn)定的SO?替代物）為底物，在HCl和銅催化劑存在下室溫反應(yīng)。該方法適用于多種苯胺，可通過(guò)簡(jiǎn)單后處理分離磺酰氯，或在反應(yīng)結(jié)束后直接加入胺類合成磺酰胺。以20克規(guī)模驗(yàn)證了該方法的可放大性，對(duì)應(yīng)的雜環(huán)磺酰氯以80%收率和優(yōu)異純度被分離。
方法開(kāi)發(fā)
基于Hogan和Cox的Sandmeyer氯磺?；磻?yīng)（需預(yù)形成重氮鹽，安全性差），改進(jìn)為一步法：苯胺、DABSO、HCl、Cu催化劑及亞硝酸叔丁酯原位生成重氮中間體，避免其積累。
優(yōu)化條件：最佳催化劑 CuCl?（0.025當(dāng)量），32% HCl（2當(dāng)量），乙腈溶劑。熱量測(cè)定顯示無(wú)熱積累，重氮中間體無(wú)顯著生成，適合放大（20克規(guī)模產(chǎn)率80%）。
底物適用性
吸電子取代苯胺：（鹵素、三氟甲基、氰基、硝基等）和雜環(huán)胺（吡啶、苯并噻吩、噻吩）均適用，產(chǎn)率良好（3a–3ad）。
供電子取代苯胺：需升溫至75°C以避免重氮鹽積累，仍可高效轉(zhuǎn)化（3u–3z）。
直接合成磺酰胺：反應(yīng)后加入嗎啉，一步生成磺酰胺（如3b，5 mmol規(guī)模收率穩(wěn)定）。
機(jī)理驗(yàn)證
對(duì)甲氧基苯胺（p-anisidine）通過(guò)預(yù)生成重氮鹽后加入DABSO和CuCl?，仍以83%收率生成磺酰氯，支持經(jīng)典Sandmeyer機(jī)制。
本研究開(kāi)發(fā)了一種基于DABSO的Sandmeyer型氯磺?；磻?yīng)，以原料苯胺為底物，在HCl和銅催化劑作用下高效合成磺酰氯。得益于溫和條件，該方法適用于多種碳環(huán)和雜環(huán)苯胺，磺酰氯可直接分離或原位轉(zhuǎn)化為磺酰胺。反應(yīng)中重氮中間體無(wú)需預(yù)生成，顯著提升安全性，并成功實(shí)現(xiàn)20克規(guī)模放大。
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