上海
早在約 20 億年前的元古宙時期，地球經歷了大氧 化事件 之后的復雜環境演變。彼時，早期生命在波動的氧氣濃度下面臨著雙重生存挑戰：一是如何維持細胞內的代謝平衡，二是如何抵御外源核酸（如噬菌體）的入侵。在漫長的進化壓力下，初始的脯氨酰羥化酶系統與 CD-NTase 防御系統在單細胞體內逐步建立了相互協作的調控基礎。隨著生物體的多細胞化演變，這些原始機制被層層改造，最終發展為現代脊椎動物中更加復雜的 HIF 低氧適應系統與 cGAS -STING 先天免疫通路。
近日， 中國科學院水生生物研究所肖武漢研究團隊 在Cell Reports期刊發表題為cGASattenuates hypoxia-inducible factor signaling via chaperone-mediatedautophagicdegradation of HIF-α的研究成果 ，揭示這兩條古老的信號通路之間存在著緊密的直接聯系。團隊證實，DNA感知器cGAS能夠直接與低氧核心轉錄因子HIF-1α相互作用并調控其穩定性。這一發現，不僅揭示了兩套古老系統協同關系，更為先天免疫應答與低氧適應的交叉調控研究提供了新的方向。
通過一系列細胞實驗和生化分析發現， cGAS 在低氧條件下能夠與 HIF-1α 直接結合。進一步的機制研究表明， cGAS 通過分子伴侶 介 導的自噬（ CMA ）途徑選擇性地 介 導了 HIF-1α 蛋白的降解。在體實驗進一步證實了這一機制在低等脊椎動物中的保守性與功能性。在低氧脅迫下， cgas 基因敲除的斑馬魚表現出顯著增強的耐低氧能力，具體表征為外周血中紅細胞數量的明顯增加、血液攜氧能力的提升，以及組織中低氧誘導靶基因的上調表達。
這一核心分子機制的闡明，為破解現代高密度水產養殖中 ‘ 低氧與感染 ’ 的雙重應激提供了重要的分子證據。 在實際養殖中，低氧與病原感染往往形影不離，構成威脅產業發展的核心瓶頸。一方面，長期處于低氧環境（如網箱高密度養殖缺氧、 泛塘應激 ）會通過 HIF-1α 依賴的方式抑制免疫應答，導致魚類抵抗力嚴重下降，極易誘發大規模病毒性疾病 。 另一方面，環境應激導致的線粒體損傷會誘導內源 DNA 泄漏至胞質，進而間接激活 cGAS -STING 信號通路。
因此，該發現在水產經濟魚類的精準分子育種中具有重要的價值。 cGAS 與 HIF-1α 直接相互作用 介 導降解的發現，為水產經濟魚類在面臨 “ 低氧應激 ” 與 “ 病原感染 ” 雙重壓力下的交叉調控機制提供了全新視角。
cgas 抑制低氧信號通路的作用機制
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117377
制版人：十一
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