上海
孤獨癥譜系障礙與發育性癲癇腦病同屬嚴重神經發育疾病，患者常表現出社交障礙、重復刻板行為、智力缺陷及自發性癲癇等癥狀。隨著高通量測序技術的發展，多個與神經發育疾病相關的遺傳變異被相繼鑒定。其中，CSNK2B編碼酪蛋白激酶II的β調節亞基，其新生雜合突變被證實與孤獨癥、癲癇、智力障礙密切相關，被列為高置信度的疾病風險基因。然而，CSNK2B的神經功能及其突變如何導致孤獨癥與癲癇，以及出生后能否通過基因治療進行挽救，均尚未明確。
近日，上海交通大學醫學院松江研究院仇子龍課題組在解析孤獨癥與癲癇風險基因CSNK2B的致病機制與基因治療領域取得進展。其相關研究成果以題為CSNK2B gene replacement rescues autism-related phenotypes and establishes translational EEG biomarkers發表于國際期刊Cell Reports Medicine雜志。
為探究CSNK2B突變的致病機制，仇子龍課題組通過CRISPR/Cas9技術構建了Csnk2b單倍劑量不足小鼠，該小鼠完美模擬了患者核心癥狀，表現出社交新奇偏好缺陷、焦慮、空間記憶障礙、自發性癲癇發作、皮層結構異常及生存率顯著下降等表型。在細胞水平上，該團隊觀察到突變小鼠皮層變薄，皮層2-3層與6層神經元密度降低，PV陽性中間神經元特異性發育異常。在神經網絡水平上，突變小鼠出現皮層興奮-抑制失衡，γ波段功率異常升高、θ/γ比值下降，雙側前額葉長程網絡同步性與信息傳遞效率顯著受損。
在此基礎上，團隊采用可高效跨越血腦屏障的AAV載體，在小鼠出生后早期進行CSNK2B全腦基因替換治療。結果顯示，該治療可顯著恢復突變小鼠的體重與皮層結構異常，將生存率提升至80%，并挽救社交缺陷、焦慮、記憶損傷等孤獨癥樣行為，同時將自發性癲癇發生率由70%降至10%–20%。更為重要的是，該研究首次建立了一套無創、可轉化的EEG生物標志物，包括θ/γ功率比、頻段相干性與γ波段信息傳遞效率，可用于未來基因治療的靶點驗證、劑量優化與長期療效監測。
該研究證實CSNK2B單倍劑量不足是導致孤獨癥與癲癇的關鍵病因，明確了其影響皮層神經元發育與神經網絡同步化的核心機制，并提供了出生后早期基因治療可顯著逆轉疾病表型的關鍵臨床前證據，為CSNK2B突變相關神經發育疾病的轉化治療奠定了重要基礎。
上海交通大學醫學院松江研究院丁朝東副研究員和王夏青博士后為該論文共同第一作者。上海交通大學醫學院松江研究院仇子龍教授、丁朝東副研究員、及上海交通大學醫學院附屬松江醫院神經內科都愛蓮主任為該論文共同通訊作者。松江研究院袁依婷、張月芳、胡易心、王昌河教授共同參與了此項研究。
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00249-1
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
學術合作組織
（*排名不分先后）
轉載須知
【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
