撰文 | Qi

在多種癌癥中，DNA修復通路常常發生改變，有的癌細胞缺失同源重組修復（HR）能力，反而對某些DNA損傷類藥物（如PARP抑制劑）高度敏感；而另一些HR功能完整的癌細胞，卻因為修復能力過強，對化療產生天然耐藥。既往研究發現，腫瘤中多種代謝酶及代謝通路發生異常，會改變α-酮戊二酸（αKG）含量、抑制α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶（αKGDDs）活性，影響細胞對DNA損傷類藥物的敏感性【1-3】。現階段，關于α-酮戊二酸及其依賴性雙加氧酶的研究，大多集中在少數幾種DNA及組蛋白去甲基化酶上，但該酶家族包含60余種成員，因此，α-酮戊二酸含量變化，極有可能通過其他途徑調控DNA修復。

近日，來自美國威斯塔研究所的Katherine M. Aird團隊在Nature雜志上合作發表了一篇題為αKG-mediated carnitine synthesis drives DNA repair via histone acetylation的文章，他們證明αKG通過三甲基賴氨酸羥化酶ε（TMLHE）介導的肉堿從頭合成，為細胞核提供乙酰輔酶A，進而驅動組蛋白位點特異性乙酰化，促進HR修復。抑制αKG或TMLHE能使HR功能正常的細胞對DNA損傷類藥物的敏感性增加。臨床樣本分析顯示，TMLHE和乙酰肉堿水平與患者無進展生存期呈負相關。該研究首次揭示αKG調控組蛋白乙酰化的新機制，并提出靶向肉堿合成可作為克服HR完整型腫瘤耐藥的新策略。

該團隊首先注意到CCNE1（cyclin E1）高表達的卵巢癌細胞對DNA損傷類藥物天然耐藥，且CCNE1過表達會顯著提高細胞內αKG的水平，反之，若使用異檸檬酸脫氫酶（1IDH1）抑制劑（GSK864）或谷氨酰胺饑餓來降低αKG，能顯著增強這些細胞對奧拉帕利、順鉑和γ射線的敏感性。αKG是αKGDDs發揮功能的必需共底物，為確認是該家族哪一位成員介導了上述效應，他們構建了一個靶向64個αKGDD基因的CRISPR敲除文庫，在CCNE1高表達細胞中進行奧拉帕利（PARP抑制劑，干擾DNA修復）壓力下的篩選。結果顯示TMLHE是唯一一個在兩種細胞系中都進入前五的基因，該酶是肉堿從頭合成的限速酶，催化三甲基賴氨酸（TML）羥化為羥三甲基賴氨酸（HTML），且此反應依賴于αKG。通過shRNA敲低TMLHE或使用肉堿合成抑制劑米屈肼，均能顯著增強細胞對DNA損傷藥（奧拉帕利、順鉑）的敏感性，而補充L-肉堿可完全逆轉藥敏表型。同理，在αKG耗竭條件下，外源性補充L -肉堿，也能恢復細胞的耐藥性。這些結果結果一方面證明肉堿位于αKG的下游通路，還證明了在同源重組修復功能正常的細胞模型中，αKGDD家族成員TMLHE以及肉堿從頭合成通路，是腫瘤細胞抵抗DNA損傷類藥物的關鍵。

乙酰肉堿是細胞核內乙酰輔酶A的前體，可為組蛋白乙酰化提供原料。該團隊發現抑制IDH1或TMLHE會顯著降低組蛋白H3和H4的乙酰化，通過質譜法檢測31個組蛋白乙酰化位點，鑒定出三個對αKG-肉堿軸高度敏感的特定位點：H3K23ac、H4K8ac和H4K12ac。若用組蛋白乙酰轉移酶（HAT）抑制劑處理CCNE1陽性細胞，可顯著增強細胞對DNA損傷藥物的敏感性。

最后，該團隊進一步探究了該信號軸在人類腫瘤中的臨床意義，并評估靶向該通路的轉化應用價值。在兩個獨立卵巢癌組織微陣列（TMA）中發現CCNE1與TMLHE表達正相關，TMLHE與H3K23ac、H4K8ac、H4K12ac正相關，復發患者中高TMLHE表達與更短的無進展生存期（PFS）顯著相關，且新診斷患者血清乙酰肉堿水平高的群體PFS更差。

綜上，這項工作揭示了αKG的一個非經典功能，通過TMLHE依賴性肉堿從頭合成，驅動組蛋白位點特異性乙酰化，進而促進同源重組修復。這一發現打破了長期以來αKG主要作為去甲基化酶輔因子的認知局限，為克服癌癥耐藥打開了一扇新的大門。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10584-7

制版人： 十一

參考文獻

1. Sulkowski, P. L. et al. Oncometabolites suppress DNA repair by disrupting local chromatin signalling.Nature582, 586–591 (2020).

2. Molenaar, R. J. et al. IDH1/2 mutations sensitize acute myeloid leukemia to PARP inhibition and this is reversed by IDH1/2-mutant inhibitors.Clin. Cancer Res.24, 1705–1715 (2018).

3. Sulkowski, P. L. et al. 2-Hydroxyglutarate produced by neomorphic IDH mutations suppresses homologous recombination and induces PARP inhibitor sensitivity.Sci. Transl. Med.9, eaal2463 (2017).

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