精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，患者常表現出幻覺、妄想、思維混亂，以及認知功能下降和對外界刺激過濾能力減弱（比如難以忽略無關聲音）。科學家發現，大腦前額葉皮層負責決策、記憶和注意力的關鍵區域，在精神分裂癥患者中常常功能異常。

基于此，中國科學院昆明動物研究所李明等團隊在《Neuropsychopharmacology》雜志發表了“Decreased CNNM2 expression in prefrontal cortex affects sensorimotor gating function, cognition, dendritic spine morphogenesis and risk of schizophrenia”揭示了前額葉皮層中CNNM2表達降低影響感覺運動門控功能、認知、樹突棘形態發生及精神分裂癥風險。

在本研究中，作者整合PsychENCODE的背外側前額葉皮層mRNA表達數量性狀位點（eQTL）數據與ROSMAP及Banner項目的蛋白數量性狀位點（pQTL）數據，結合匯總數據孟德爾隨機化分析，系統篩查10q24.32–33精神分裂癥全基因組關聯研究（GWAS）風險區域中與風險單核苷酸多態性相關的基因。結果鑒定出CNNM2（編碼鎂轉運蛋白）為一個穩健的精神分裂癥風險基因，其在人腦神經元中高表達（基于單細胞RNA測序）。功能實驗進一步證實：小鼠內側前額葉皮層中Cnnm2表達降低可導致認知功能受損和感覺運動門控缺陷；在原代皮層神經元中，Cnnm2下調顯著干擾樹突棘形態發生。蛋白質組學分析顯示，Cnnm2水平下降還會改變多個與神經元結構和功能相關蛋白的表達。這些發現共同確立了CNNM2在精神分裂癥發病機制中的關鍵作用，為其作為疾病內表型的分子基礎提供了有力證據。

圖一 10q24.32-33全基因組關聯研究位點的遺傳和分子特征

作者利用PsychENCODE數據庫中背外側前額葉皮層的表達數量性狀位點（eQTL）數據，發現精神分裂癥風險單核苷酸多態性（如rs11191580及其連鎖變異）與CNNM2的mRNA水平顯著相關。在GTEx數據庫中進一步驗證發現，這種關聯僅存在于腦組織，而不在外周組織中。

由于PsychENCODE和GTEx主要來自成年人，作者還檢查了胎兒腦及早期發育階段（如神經祖細胞和神經元）的數據，但未發現rs11191580與CNNM2表達存在關聯，提示該eQTL效應可能僅在成年大腦中顯現。

考慮到蛋白質是基因功能的直接執行者，作者進一步分析了兩個獨立的背外側前額葉皮層蛋白數量性狀位點（pQTL）數據集（ROSMAP和Banner），結果一致顯示：上述風險SNP也與CNNM2蛋白水平顯著相關，進一步支持CNNM2是10q24.32–33區域中一個精神分裂癥風險基因。

圖二 小鼠內側前額葉皮層中Cnnm2敲低導致與精神分裂癥相關的行為異常

人類背外側前額葉皮層及其在嚙齒類中的功能對應區域內側前額葉皮層（mPFC）與精神分裂癥相關行為異常密切相關。

鑒于表達分析提示該腦區中CNNM2表達降低與疾病風險升高相關，作者通過腺相關病毒在7周齡C57BL/6J雄性小鼠mPFC中特異性敲低Cnnm2并系統評估其行為表型。

行為測試顯示，Cnnm2敲低不影響運動能力（曠場、轉棒）、焦慮樣行為（明暗箱、高架十字迷宮）或社交功能（三箱社交實驗）。然而，在認知相關任務中，敲低小鼠表現出明顯缺陷：新物體識別測試中喪失對新物體的偏好，辨別指數顯著降低；Y迷宮測試中自發交替率下降，進入新臂次數減少，提示工作記憶和空間參考記憶受損。

此外，在前脈沖抑制（PPI）測試（）中，盡管基礎驚跳反應正常，但給予86 dB前脈沖時，Cnnm2敲低小鼠的抑制效應顯著減弱，表明感覺運動門控功能受損。

這些結果表明，mPFC中Cnnm2表達降低可特異性誘發精神分裂癥相關的核心內表型，認知障礙和感覺運動門控缺陷，而不影響運動、情緒或社交行為，進一步確立了CNNM2在精神分裂癥發病機制中的關鍵作用。

圖三 大鼠原代皮層神經元中Cnnm2表達敲低及其對樹突棘形態發生的影響

作者在皮層神經元中轉染Cnnm2-shRNA構建體以降低Cnnm2的表達，這證實了較高的精神分裂癥遺傳風險。

與對照神經元相比，觀察到Cnnm2敲低神經元的總樹突棘密度顯著增加。進一步的事后多重比較顯示，抑制Cnnm2導致粗短型樹突棘密度顯著增加，而細小型或蘑菇型樹突棘的密度未受影響。

總結

總之，作者鑒定并表征了一個精神分裂癥風險基因CNNM2。其對感覺運動門控功能和樹突棘形態發生的關鍵功能影響突出了其可能參與精神分裂癥發病機制。需要進一步的研究來探索CNNM2表達降低對突觸功能的影響，以闡明該基因在精神分裂癥中的詳細機制。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-023-01732-y

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