上海
腫瘤微環境中的乳酸，早已不是簡單的“代謝廢物”。近年來越來越多的研究證實，乳酸可通過多重途徑重塑腫瘤微環境，抑制機體抗腫瘤免疫應答，是介導腫瘤免疫抑制的關鍵分子。樹突狀細胞（DC）作為連接固有免疫與適應性免疫的核心抗原提呈細胞，是啟動抗腫瘤免疫應答的關鍵“哨兵”。已有研究發現乳酸能夠抑制DC成熟與抗原提呈功能，但乳酸是否直接調控DC的細胞命運、誘導程序性細胞死亡，及其具體分子機制仍不明確。
近日，南京醫科大學第一附屬醫院徐建/吳昱青研究團隊在Oncogene上發表題為Lactic acid induces dendritic cellpyroptosisthrough MCT?1 to promote tumor immune evasion的研究文章，系統闡釋了腫瘤微環境中乳酸通過MCT1介導K?外流，激活NLRP3炎癥小體?GSDMD信號通路誘導樹突狀細胞焦亡，進而削弱抗腫瘤免疫、促進腫瘤進展的全新機制，為靶向乳酸代謝的腫瘤免疫聯合治療提供了新思路。
在本研究中，研究人員首先通過體外實驗證實，乳酸能夠以時間與劑量依賴性方式誘導骨髓來源樹突狀細胞（BMDC）發生典型焦亡：細胞腫脹破裂、膜通透性增加，伴隨焦亡關鍵執行蛋白GSDMD活化剪切，以及IL?1β、IL?18等促炎因子大量釋放。同時，腫瘤細胞培養上清同樣能夠有效誘導DC焦亡，證實腫瘤源性乳酸是驅動DC焦亡的核心誘因。
單羧酸轉運蛋白1（MCT1）是DC攝取胞外乳酸的關鍵轉運載體。研究團隊進一步發現，使用抑制劑阻斷MCT1功能或敲除MCT1基因，能夠顯著逆轉乳酸誘導的DC焦亡現象，GSDMD活化、炎性因子釋放水平均明顯回落，證明MCT1是乳酸進入DC并啟動焦亡程序的關鍵門戶分子。
機制層面，乳酸經MCT1進入DC胞內后，會引發細胞內鉀離子外流，進而招募NEK7并組裝激活NLRP3炎癥小體；活化的炎癥小體切割激活Caspase?1，成熟的Caspase?1進一步剪切GSDMD形成細胞膜孔，最終觸發DC焦亡。研究人員通過高鉀緩沖體系干預、NLRP3及NEK7特異性抑制劑處理、基因敲除驗證等反向實驗，完整驗證了K?外流?NLRP3?Caspase?1?GSDMD 這一核心焦亡調控通路。
為了驗證該機制在體內的生理意義，研究人員構建了荷瘤小鼠模型開展體內實驗。結果顯示，補充乳酸會顯著升高腫瘤組織內乳酸濃度，加劇瘤內DC焦亡，加速腫瘤生長；而DC特異性敲除MCT1基因，則能夠有效阻斷乳酸介導的免疫抑制，顯著抑制腫瘤進展。此外，回輸乳酸預處理的DC相對于回輸未經處理的DC同樣會促進體內腫瘤生長，進一步證明DC焦亡是乳酸介導腫瘤免疫逃逸的核心環節。
更重要的是，研究人員收集臨床人肺腺癌組織樣本進行驗證，發現晚期肺癌組織中乳酸水平顯著升高，且CD11c?DC中焦亡活化標記物GSDMD?NT、活化Caspase?1的表達顯著上調，與體外及動物實驗結論高度吻合，提示該調控機制在人類實體瘤中同樣存在，具有重要的臨床轉化價值。
綜上，該研究完整勾勒出乳酸?MCT1?K?外流?NLRP3炎癥小體?GSDMD?DC焦亡?腫瘤免疫逃逸的調控軸，從細胞焦亡的全新角度闡明了乳酸重塑腫瘤免疫抑制微環境的分子機制。該研究提出，靶向抑制MCT1可有效保護DC免受乳酸誘導的焦亡損傷，恢復DC抗原提呈功能，將“冷腫瘤”重編程為免疫原性更強的“熱腫瘤”，為MCT1抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑用于實體瘤治療提供了堅實的理論依據。
https://www.nature.com/articles/s41388-026-03825-6
制版人：十一
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