近日，復旦大學附屬中山醫院相關團隊在國際期刊 《Signal Transduction and Targeted Therapy》 發表題為 “Single-cell identifies and validates human circulating Treg subtype/state Tregfci in non-small cell lung cancer” 的研究論文。該研究聚焦非小細胞肺癌（NSCLC）中的免疫調控細胞，利用單細胞轉錄組、空間轉錄組、多重免疫染色及功能實驗，識別并系統驗證了一類新的循環調節性T細胞亞型/狀態——Tregfci。研究進一步發現，轉錄因子 ETS1 是調控Tregfci遷移、代謝重編程和免疫功能的重要因子，為理解肺癌免疫逃逸和腫瘤微環境重塑提供了新的視角。

圖1 原文首頁與題目信息。研究發表于 Signal Transduction and Targeted Therapy，聚焦非小細胞肺癌中循環Treg新亞型/狀態Tregfci的識別、驗證與機制解析。

免疫微環境中，Treg為何重要？

調節性T細胞，也就是Treg，是維持免疫穩態的重要細胞群。在正常狀態下，它們可以防止免疫系統過度反應；但在腫瘤中，Treg也可能抑制抗腫瘤免疫反應，幫助腫瘤細胞逃避免疫系統清除。

因此，準確識別腫瘤相關Treg亞型，不僅有助于解釋肺癌免疫微環境的形成機制，也可能為腫瘤診斷、療效監測和免疫治療靶點開發提供新方向。過去，單細胞測序已經發現了大量免疫細胞亞型。但問題在于：這些亞型中，哪些真正具有疾病特異性？哪些與腫瘤組織相關？哪些具有臨床轉化價值？這正是本研究試圖回答的關鍵問題。

建立rOER評價體系：讓單細胞發現更接近臨床驗證

為了篩選真正具有疾病意義的T細胞亞型，研究團隊建立了基于區域重疊表達率（regional overlap-expression rate, rOER）的細胞身份標志基因組合評價體系。

簡單來說，rOER可以幫助研究者判斷某組標志基因是否能夠穩定、特異地代表某一類T細胞亞型。研究團隊整合自建數據庫和公共單細胞數據庫，從約300個候選T細胞標志基因組合中進行篩選、分類和驗證，并進一步比較非小細胞肺癌患者術前血液、術后血液、腫瘤組織和癌旁組織中的T細胞變化。

這一方法使研究不再停留于“發現一個細胞群”，而是進一步進入“驗證其疾病特異性、組織特異性和臨床相關性”的階段。

圖2 rOER-ciMGPs評價體系與研究流程。研究團隊從候選T細胞標志基因組合出發，經rOER特異性評價后，在術前/術后血液、腫瘤組織和癌旁組織中系統驗證T細胞亞型。

發現Tregfci：一個與肺癌密切相關的循環Treg亞型

研究最終鎖定了一類新的Treg亞型/狀態——Tregfci。該細胞群以FOXP3、CTLA4、IL2RA為核心標志，在非小細胞肺癌患者術前外周血和腫瘤組織中明顯富集，而在術后血液中顯著下降或消失。

這說明Tregfci可能與腫瘤存在狀態密切相關。換句話說，當腫瘤存在時，Tregfci在循環和局部組織中更加活躍；當腫瘤切除后，其在血液中的水平明顯降低。

更重要的是，研究還發現Tregfci高表達與肺癌患者較差的總生存相關，提示其可能具有預后評估價值。

圖3 Tregfci在血液、肺癌組織及多種疾病背景中的驗證。Tregfci在非小細胞肺癌患者外周血和腫瘤組織中富集，并可通過流式細胞術和組織檢測進一步驗證。

空間轉錄組揭示：Tregfci聚集在腫瘤與正常組織交界處

免疫細胞在哪里出現，往往決定了它們可能發揮什么作用。研究團隊利用空間轉錄組和多重免疫染色技術進一步觀察Tregfci在組織中的空間分布。

結果顯示，Tregfci并非隨機散布在肺癌組織中，而是主要富集于腫瘤組織與正常組織交界區域，以及特定腫瘤微生態位中。

這個位置非常關鍵。腫瘤與正常組織交界處通常是腫瘤侵襲、免疫細胞浸潤和細胞間通訊高度活躍的區域。Tregfci在這一位置聚集，提示其可能參與局部免疫屏障形成、腫瘤微環境重塑以及腫瘤細胞與免疫細胞之間的動態交流。

圖4 Tregfci的空間分布與多重免疫染色驗證。空間轉錄組和免疫染色提示，Tregfci主要富集于肺癌組織與癌旁正常組織交界區域。

ETS1成為關鍵調控因子：連接循環免疫與腫瘤局部生態

進一步機制研究發現，轉錄因子ETS1在Tregfci中顯著上調。研究團隊通過ETS1敲低、敲除、過表達和抑制劑處理等實驗，證明ETS1與Tregfci的核心標志基因表達、細胞遷移能力、代謝重編程以及線粒體功能密切相關。

研究結果提示，ETS1可能促進Tregfci從循環系統遷移進入腫瘤組織，并通過癌細胞來源的趨化信號參與腫瘤微環境重塑。由此，ETS1-Tregfci軸可能成為連接外周循環免疫狀態與腫瘤局部免疫生態的重要橋梁。

圖5 ETS1在Tregfci中的表達特征。差異表達和空間分析顯示，ETS1在Tregfci相關狀態中上調，并與腫瘤區域、Treg聚集及免疫功能變化相關。

圖6 ETS1/Tregfci功能驗證實驗。通過細胞共培養、刺激、敲低和功能檢測，研究評估Tregfci相關標志基因、細胞殺傷、增殖、凋亡、細胞因子及線粒體功能變化。

從代謝到線粒體：Tregfci不僅是標志物，也是功能狀態

研究進一步從代謝和細胞器互作角度解釋Tregfci的功能狀態。ETS1相關調控不僅影響FOXP3、CTLA4和IL2RA等Tregfci核心標志，也可能通過代謝重編程、線粒體功能和細胞內結構互作，改變Tregfci在腫瘤微環境中的行為。

這提示Tregfci不是一個靜態標簽，而是一個具有遷移、代謝和免疫調控特征的動態細胞狀態。對這一狀態的深入理解，有助于從系統免疫與局部微環境兩個層面認識非小細胞肺癌的免疫逃逸過程。

圖7 Tregfci相關代謝和線粒體功能變化。多組學結果提示，ETS1-Tregfci軸與代謝重編程、細胞器互作和線粒體功能密切相關。

從基礎發現到臨床轉化：Tregfci有望成為肺癌免疫監測新指標

這項研究的價值，不僅在于發現了一個新的Treg亞型，更在于建立了一套從“單細胞發現”走向“臨床驗證”的系統研究路徑。

第一，Tregfci在非小細胞肺癌術前血液和腫瘤組織中富集，術后明顯下降，提示其可能用于動態監測腫瘤相關免疫狀態。

第二，Tregfci可以通過流式細胞術和免疫染色等方法進行檢測，具備進一步轉化為臨床檢測指標的潛力。

第三，Tregfci與患者預后相關，提示其可能成為肺癌風險分層和預后評估的新型免疫標志物。

第四，ETS1-Tregfci軸揭示了潛在干預靶點，為未來靶向腫瘤免疫微環境提供了新的研究方向。

圖8 ETS1-Tregfci軸的整合機制模式圖。研究提出，ETS1可能促進Tregfci從循環系統進入腫瘤組織，并參與腫瘤免疫微環境重塑，為肺癌免疫監測和靶向干預提供新方向。

結語

免疫細胞并不是腫瘤發生發展過程中的旁觀者。它們在外周血、腫瘤組織和局部微環境之間不斷遷移、通訊和重塑生態系統。Tregfci的發現，使我們能夠從循環免疫和空間微環境兩個維度重新理解非小細胞肺癌中的免疫調控網絡。ETS1-Tregfci軸的提出，也為肺癌免疫分型、預后評估和靶向干預提供了新的研究線索。

未來，隨著更多大樣本、多中心和標準化檢測研究的開展，Tregfci有望從單細胞圖譜中的一個新發現，進一步走向肺癌精準免疫監測和臨床轉化應用。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02677-6

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