2026年6月2日，海外生物醫(yī)藥圈迎來重磅利空消息：Fulcrum Therapeutics正式官宣，終止旗下唯一進入臨床階段的候選藥物pociredir全部研發(fā)工作。

受FDA針對PRC2全品類藥物的從嚴安全監(jiān)管影響，這款被寄予厚望、主打鐮狀細胞貧血（SCD）適應癥的EED抑制劑宣告研發(fā)徹底擱淺，企業(yè)被迫開啟出售、并購、資產(chǎn)剝離等多元化自救方案，二級市場同步迎來劇烈震蕩，盤前股價從6.42美元大跌51%至3.10美元，市值近乎腰斬。這場研發(fā)突變，也直接給全球火熱的PRC2抑制劑研發(fā)賽道澆下一盆冷水。

截圖自百度股市通

本次項目被迫叫停的導火索，要回溯至2026年3月重磅藥物Tazverik（他澤司他）全球全面退市事件。

Tazverik是全球首款獲批上市的EZH2靶向PRC2抑制劑，最早由Epizyme研發(fā)，2022年益普生（Ipsen）完成收購拿下全球商業(yè)化權益，在美國獲批用于上皮樣肉瘤、濾泡性淋巴瘤兩大實體瘤與血液腫瘤適應癥，和黃醫(yī)藥手握該產(chǎn)品中國區(qū)獨家權益，此前已在國內(nèi)獲批上市并進入醫(yī)保相關創(chuàng)新藥目錄。但在一項Ib/III期全球臨床試驗中，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會發(fā)現(xiàn)受試者用藥后頻發(fā)繼發(fā)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤嚴重不良反應，部分病例出現(xiàn)急性白血病、骨髓增生異常綜合征，甚至發(fā)生用藥相關死亡；基于獲益風險嚴重失衡，益普生在3月9日官宣Tazverik從全球所有國家、全部適應癥撤市，國內(nèi)和黃醫(yī)藥同步啟動藥品召回、醫(yī)保撤網(wǎng)等工作。這一退市事故，直接推動FDA對整個PRC2靶點藥物開啟高壓式安全審核。

Fulcrum與FDA長達數(shù)月的溝通博弈，核心分歧落在PRC2兩大不同靶向亞基EED與EZH2的藥理差異性上，也是整個表觀遺傳領域長期的研發(fā)邏輯分歧。從蛋白結構來看，PRC2是調(diào)控人體基因表觀沉默的核心多聚蛋白復合體，EZH2是復合體的催化酶亞基，負責組蛋白甲基化催化反應，也是Tazverik的作用靶點；而pociredir靶向的EED是復合體的結合錨定亞基，主要負責識別甲基化組蛋白、穩(wěn)定PRC2空間結構，二者在細胞內(nèi)執(zhí)行完全不同的生物學功能，行業(yè)普遍認為靶向不同亞基能夠?qū)崿F(xiàn)藥效與毒副作用分化，規(guī)避EZH2抑制劑暴露的致癌風險。

Fulcrum在公告中反復舉證：pociredir結合EED、Tazverik抑制 EZH2的作用路徑天然區(qū)分，從作用機理層面可規(guī)避繼發(fā)腫瘤隱患，該差異是藥物獲益-風險評估的關鍵依據(jù)，且pociredir在已經(jīng)完成的Ib期臨床試驗中，全程沒有出現(xiàn)任何新發(fā)致癌相關安全信號。

但FDA徹底否決了藥企的差異化論證，給出決定性監(jiān)管結論：無論靶向PRC2復合體任意一個亞基，所有抑制PRC2通路的藥物都具備等同的惡性腫瘤誘發(fā)風險。監(jiān)管決策一方面參考了Tazverik真實世界與臨床試驗的致癌不良反應數(shù)據(jù)，另一方面結合pociredir臨床前動物試驗中曾觀測到的致瘤相關試驗結果，直接從法規(guī)層面封死pociredir后續(xù)繼續(xù)推進臨床研究的可能性，讓這款原本前景向好的SCD新藥無路可走。

從研發(fā)前景來看，pociredir的臨床數(shù)據(jù)其實亮點突出，也是Fulcrum此前堅定重倉的底氣所在。鐮狀細胞貧血是全球高發(fā)的遺傳性血液病，致病根源是珠蛋白基因突變導致異常鐮變紅細胞，而提升胎兒血紅蛋白（HbF）是當前非基因療法治療SCD最核心的研發(fā)方向：HbF可替代異常血紅蛋白、阻止紅細胞鐮變，從源頭緩解患者反復血管閉塞、臟器損傷、劇烈骨痛等臨床癥狀，羥基脲是目前全球唯一獲批的HbF誘導口服藥，但療效有限、副作用偏大，臨床存在巨大未被滿足的用藥缺口。pociredir在Ib期臨床中可顯著上調(diào)SCD患者體內(nèi)HbF水平，臨床獲益潛力明確。

就在2026年4月末，F(xiàn)ulcrum管理層還公開表態(tài)堅定看好pociredir臨床價值，彼時公司手握3.33億美元現(xiàn)金儲備，賬面資金足以支撐候選藥研發(fā)持續(xù)推進至2029年，資本市場普遍看好產(chǎn)品后續(xù)推進IND與上市申報。短短兩個月監(jiān)管風向突變，讓企業(yè)從樂觀預期迅速墜入項目終止的窘境。

核心臨床管線清零后，F(xiàn)ulcrum火速落地多項自救舉措。短期層面，公司啟動大規(guī)模壓縮運營成本計劃、嚴控現(xiàn)金消耗，目前已著手推進人員精簡工作，針對是否大范圍裁員的問題，企業(yè)暫未對外披露詳細方案；中長期戰(zhàn)略上，F(xiàn)ulcrum全面開放資產(chǎn)處置談判，可選路徑覆蓋企業(yè)整體并購出售、在研管線分拆轉讓、引入戰(zhàn)略合作方等多種形式。目前公司僅剩多條處于臨床前階段的研發(fā)資產(chǎn)，全部為針對SCD、前列腺癌布局的HbF誘導類候選化合物，暫無其他進入臨床階段的在研品種，企業(yè)未來發(fā)展高度依賴資產(chǎn)出售落地進度。

Fulcrum項目折戟的連鎖反應，正在快速傳導至全球PRC2抑制劑研發(fā)賽道，改寫EED抑制劑的研發(fā)邏輯。目前全球多家藥企布局EED靶向PRC2候選藥，其中ORIC Pharmaceuticals的Rinzimetostat（ORIC-944）、諾華MAK638、亞盛醫(yī)藥APG-5918均處于臨床I/II期階段，適應癥橫跨淋巴瘤、前列腺癌與鐮狀細胞貧血，此前行業(yè)普遍依托“EED/EZH2靶點差異化”邏輯規(guī)避Tazverik的致癌風險。而FDA“全PRC2抑制等同致癌風險”的一刀切口徑，迫使海內(nèi)外藥企緊急復盤自家管線安全性數(shù)據(jù)，部分項目或?qū)和ＥR床入組、補充大樣本長期毒理試驗；國內(nèi)和徑醫(yī)藥等布局EED抑制劑的創(chuàng)新藥企，也已啟動內(nèi)部安全性再評估工作。

放眼SCD新藥研發(fā)領域，PRC2通路原本是口服小分子HbF誘導劑最熱門方向之一，如今監(jiān)管寒潮來襲，行業(yè)研發(fā)重心或?qū)⑦M一步向基因編輯療法、LSD1/HDAC等其他靶點HbF誘導藥傾斜。業(yè)內(nèi)藥學分析師指出，此次FDA的嚴苛審批態(tài)度或?qū)⒅厮苋騊RC2抑制劑的審評標準，后續(xù)FDA是否會出臺針對PRC2全品類藥物的統(tǒng)一臨床試驗指導原則、已在研EED抑制劑能否通過海量非臨床毒理數(shù)據(jù)扭轉監(jiān)管看法，將成為未來表觀遺傳與罕見血液病研發(fā)圈持續(xù)關注的核心議題。

參考：fierce biotech

來源：一度醫(yī)藥

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