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近日，北京大學人民醫院趙翔宇/昌平實驗室王嘉盛/北京大學人民醫院黃曉軍/清華大學醫林欣團隊一項發表于在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的臨床研究顯示，一種新型STAR-T細胞療法，在治療復發/難治性（R/R）急性髓系白血病（AML）患者中展現出初步療效與可控的安全性。該療法靶向一個在AML單核細胞亞型中高表達、但在正常造血干細胞上幾乎不表達的免疫抑制性受體——LILRB4，為這類預后極差、治療選擇有限的患者提供了新的治療思路。

DE STAR-T細胞在臨床前實驗中展現出對AML細胞強大的細胞毒性

研究背景：急性髓系白血病治療困境

急性髓系白血病是一種進展迅速、預后不良的血液惡性腫瘤。盡管CAR-T細胞療法在B細胞血液腫瘤中取得了革命性成功，但其在急性髓系白血病中的應用一直面臨巨大挑戰，核心瓶頸在于缺乏對急性髓系白血病細胞高度特異、且不傷及正常造血系統的理想靶點。LILRB4的出現，為破解這一困境帶來了曙光。該受體在單核細胞系AML（M4/M5亞型）的原始細胞及白血病干細胞上特異性高表達，卻能避免損傷正常的造血干細胞，使其成為一個極具潛力的選擇性治療靶標。

STAR-T技術：更“聰明”的T細胞療法

研究采用的并非傳統CAR-T技術，而是合成T細胞受體與抗原受體（STAR）技術。STAR-T細胞巧妙融合了天然T細胞受體（TCR）的信號傳導模塊和CAR的抗原識別結構，能夠介導更生理、更協調的T細胞激活。與CAR-T相比，STAR-T細胞具有更低的基底信號、更強的抗原敏感性以及更持久的體內續存能力。

研究團隊首先通過免疫羊駝并篩選噬菌體展示庫，獲得了兩種對LILRB4具有高親和力的納米抗體。隨后，他們創新性地將這兩種針對LILRB4不同表位的納米抗體構建成“雙表位”靶向的STAR-T細胞（簡稱DE STAR-T）。臨床前實驗表明，與靶向單一表位的STAR-T細胞或傳統雙表位CAR-T細胞相比，DE STAR-T細胞在體外和體內模型中均表現出更強大的腫瘤殺傷能力，尤其在靶抗原LILRB4表達水平較低時，其活化和細胞因子分泌能力顯著優于傳統CAR-T細胞。

首次人體試驗：展現療效曙光與安全性特征

臨床試驗設計與患者入組

基于堅實的臨床前數據，研究團隊開展了首次人體I期臨床試驗。該試驗入組了9例LILRB4陽性、既往經歷多線治療（中位3線）且大多數（7例）為異基因造血干細胞移植后復發的R/R-AML患者。

• 在可進行療效評估的6例患者中，最佳總體緩解率（ORR）達到50%，其中包括1例完全緩解、1例形態學白血病無狀態和1例部分緩解。所有緩解均在接收較高劑量STAR-T細胞輸注的患者中觀察到。值得注意的是，在治療后復發或未緩解的患者中，后續的挽救化療、供體淋巴細胞輸注或二次移植仍能使部分患者獲得微小殘留病灶（MRD）陰性的持續完全緩解，提示LILRB4靶向治療可能為后續治療“增敏”。

• 在安全性方面，未觀察到≥3級的細胞因子釋放綜合征（CRS）或免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。所有患者均出現了預期中的≥3級血細胞減少。然而，在骨髓抑制期，有3例患者因實驗室確認的嚴重感染（包括耐藥菌感染）而不幸死亡，凸顯了在此類重癥、深度預處理患者群體中，強有力的感染預防與控制是未來臨床應用的關鍵。

研究通過動態監測發現，患者外周血和骨髓中LILRB4陽性STAR-T細胞的擴增峰值與LILRB4陽性靶細胞的下降呈負相關，證實了療法的生物學效應。

臨床應答與長期生存結果

STAR-T細胞藥代動力學及輸注后LILRB4陽性細胞變化

機制探索：揭示潛在耐藥原因

單細胞分析揭示無應答患者自體T細胞功能受抑

為了深入理解療效差異，團隊對治療應答者和無應答者的骨髓樣本進行了單細胞RNA測序分析。結果揭示了一個關鍵發現：在無應答患者中，其自身的T細胞在治療前就呈現出功能受損狀態，表現為抑制性分子表達上調。進一步的分析表明，骨髓中的單核細胞亞群，特別是M-MDSCs，可能通過分泌LGALS9、MIF等信號分子，強烈抑制了患者自身T細胞的功能。這種由單核細胞介導的免疫抑制微環境，可能是導致源自患者自身T細胞的STAR-T產品療效不佳的主要原因。這提示，未來使用來自健康供體的“現貨型”STAR-T產品或與其他解除免疫抑制的療法聯用，可能是提升療效的方向。

研究意義與未來展望

該研究表明，靶向LILRB4的STAR-T細胞療法在治療R/R-AML，尤其是單核細胞亞型中具有可行的安全性和令人鼓舞的初步療效。盡管樣本量有限，且感染控制是重大挑戰，但該研究為AML的細胞免疫治療開辟了一條基于全新靶點和先進技術平臺的新路徑。未來的研究需要在更大規模的臨床試驗中優化患者選擇、加強支持治療，并探索與去甲基化藥物、BCL-2抑制劑等聯合治療的策略，以進一步釋放其治療潛力。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02765-7

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