缺血-再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）損傷是圍術期急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的重要原因，并影響腎臟的長期修復結局。既往對于AKI的研究長期聚焦于腎小管上皮損傷和免疫細胞介導的炎癥，然而在這一經典的研究框架中，腎臟內源性的神經調控機制長期被忽視。

近年來的研究表明，神經系統在器官穩態中的作用不僅僅是感知信號，特別是感覺神經，不僅能夠感知損傷和炎癥刺激，還可以主動釋放神經肽，參與局部調控【1】。在皮膚、肺以及腸道等器官中，傷害感受神經已經被證明可以通過釋放神經肽，調控免疫細胞的功能，并影響組織修復過程【2】。因此，神經-免疫-上皮互作正在成為理解組織損傷與修復的重要新視角。

類似于其他器官，腎臟具有豐富的神經支配，包括交感神經和感覺神經。其中TRPV1+ 的傷害感受神經是重要的感覺傳入組成部分【3】。目前對于腎臟已有的研究主要集中在交感神經對炎癥反應的調控作用，而對于感覺神經，尤其是其在腎臟局部免疫和修復中的調控作用，仍缺乏系統認知。

近日，上海交通大學醫學院附屬新華醫院泌尿外科崔心剛團隊聯合上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所王穎團隊在Kidney International雜志發表題為Nociceptive sensory nerves induce an IL4Rαhianti-inflammatory macrophage subset that protects against kidney ischemia-reperfusion injury的研究論文。該研究發現，腎缺血再灌注損傷可激活腎臟支配的TRPV1+傷害感覺神經，并誘導其釋放神經肽CGRP，CGRP進一步作用于巨噬細胞表面的RAMP1/CALCRL受體復合物，通過cAMP-PKA-CREB信號軸誘導IL4Rαhi抗炎/促修復巨噬細胞群形成，從而減輕腎臟損傷并促進修復。該研究揭示了一條TRPV1+感覺神經-CGRP-巨噬細胞神經免疫調控軸，為AKI的修復干預提供了新的潛在方向。

研究團隊首先利用 Trpv1-Cre; Rosa26-tdTomato 報告小鼠，結合 FDISCO 組織透明化和三維成像技術，對腎臟中 TRPV1+ 感覺神經進行可視化分析。結果顯示，TRPV1+ 神經纖維不僅分布于腎盂，也廣泛延伸至腎髓質和腎皮質。進一步逆行示蹤結果表明，多數腎臟支配感覺神經來源于 T8-L2 背根神經節（DRGs）。在腎 I/R 損傷后，這些腎臟支配的 TRPV1+ 神經元被顯著激活，并伴隨 CGRP 水平升高。

為了明確 TRPV1+ 感覺神經的功能，研究人員采用化學消融和遺傳學消融等方式去除 TRPV1+ 神經。結果顯示，感覺神經消融會導致 I/R 損傷后腎組織修復延遲，并表現出更嚴重的腎功能損害和組織損傷；相反，化學遺傳學激活 TRPV1+ DRG 神經元則能夠明顯減輕腎損傷。進一步研究發現，外源性補充 CGRP 可緩解感覺神經缺失導致的腎損傷，而全身或腎臟局部敲低 CGRP 均會加重腎 I/R 損傷，提示 CGRP 是感覺神經發揮腎保護作用的重要效應分子。

那么，CGRP 通過何種細胞發揮作用？研究團隊發現，腎小管上皮細胞中 CGRP 受體相關分子表達較低，而巨噬細胞中表達較高。CGRP+ 神經末梢與 F4/80+ 巨噬細胞在空間上相鄰，且巨噬細胞耗竭可消除 CGRP 的腎保護作用，說明巨噬細胞是該神經肽信號的重要靶細胞。

進一步高維流式和轉錄組分析顯示，TRPV1+ 感覺神經-CGRP 信號能夠促進一群 IL4Rαhi 抗炎/促修復巨噬細胞形成。機制上，CGRP 結合巨噬細胞表面的 RAMP1/CALCRL 受體復合物后，激活 cAMP-PKA-CREB 信號通路，促進 CREB 結合 Il4ra 啟動子并上調 IL4Rα 表達，從而增強巨噬細胞對 IL-4 信號的響應，推動其向抗炎和促修復表型轉化。

在人類樣本中，研究人員同樣觀察到腎組織內存在豐富的 CGRP+ 感覺神經纖維。接受部分腎切除術的患者術后尿液 CGRP 水平升高，且尿液 CGRP 水平與 KIM-1、NGAL 等腎損傷標志物呈負相關，并與抗炎巨噬細胞比例呈正相關，提示該神經免疫通路具有潛在臨床轉化意義。

綜上所述，該研究表明，腎臟支配的 TRPV1+ 傷害感覺神經并非僅承擔感覺傳遞功能，而是在腎缺血再灌注損傷后感知炎癥信號并釋放 CGRP，進而誘導 IL4Rαhi 抗炎/促修復巨噬細胞群形成，促進炎癥消退和腎臟修復。這項工作將器官內在感覺神經納入 AKI 損傷修復調控網絡，拓展了目前以“腎小管上皮-免疫細胞”為核心的 AKI 研究框架，并為開發 CGRP/RAMP1 相關干預策略提供了新的理論依據。

新華醫院泌尿外科章順博士、潘秀武博士、劉海龍博士為論文共同第一作者。崔心剛主任、王穎教授、沈海波主任為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0085253826004035?via%3Dihub

制版人：十一

參考文獻

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2. Gupta S, Viotti A, Eichwald T, Roger A, Kaufmann E, Othman R, Ghasemlou N, Rafei M, Foster SL, Talbot S. Navigating the blurred path of mixed neuroimmune signaling.J Allergy Clin Immunol.2024 Apr;153(4):924-938. doi: 10.1016/j.jaci.2024.02.006. Epub 2024 Feb 17. PMID: 38373475.

3. N'Guetta PY, McLarnon SR, Tassou A, Geron M, Shirvan S, Hill RZ, Scherrer G, O'Brien LL. Comprehensive mapping of sensory and sympathetic innervation of the developing kidney.Cell Rep.2024 Oct 22;43(10):114860. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114860. Epub 2024 Oct 15. PMID: 39412983; PMCID: PMC11616766.

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