撰文|阿童木

人類基因組中的許多疾病相關變異并不位于蛋白編碼區，而是分布在調控元件、內含子等非編碼區域。這意味著，它們通常不會直接改變蛋白質序列， 卻可能通過影響基因表達、調控鄰近或遠端基因，進而改變組織功能 和疾病風險【1】。也正因如此，僅憑變異所在位置，往往很難判斷其真正作用的致病基因和分子機制。

要理解這些非編碼變異如何影響疾病，一個重要策略是將遺傳變異與可測量的中間分子表型連接起來。血液蛋白質組學正提供了這樣的橋梁。近年來，高通量蛋白檢測技術已經能夠在大規模人群中同時測量上千種循環蛋白，為解析 “ 遺傳變異 — 蛋白變化 — 疾病風險 ” 之間的關系提供了條件【2】。通過識別影響蛋白水平的遺傳位點，即蛋白質數量性狀位點（ protein quantitative trait loci, pQTL ），研究者可以將原本難以解釋的遺傳信號與具體蛋白、通路甚至潛在藥物靶點聯系起來。

不過，現有廣覆蓋蛋白質組遺傳學研究仍存在明顯局限。過去研究多集中于順式 pQTL ，即位于相應蛋白編碼基因附近、較可能直接影響該蛋白水平的遺傳變異。然而，非編碼變異的作用方式可能更加復雜。它們既可能同時調控鄰近多個基因，也可能通過轉錄因子、信號通路、蛋白修飾、細胞狀態或組織間通訊，影響基因組遠端基因編碼的蛋白質【3】。與此同時，許多臨床蛋白標志物并非由單一遺傳位點決定，而是受到多基因背景共同調控。理解這種遺傳結構，對于疾病預測、診斷和預后評估同樣重要。

近日， 倫敦瑪麗女王大學 Claudia Langenberg 、 Maik Pietzner 、 Mine Koprulu 實驗室等在 Cell 雜志發表了題為 Multi-cohort proteogenomic analyses reveal genetic effects across the proteome and diseasome 的研究文章。 該研究 整合 38 個國際 研究 / 隊列、最多 78,664 名受試者的血液蛋白質組與遺傳數據，圍繞 1,161 個循環蛋白開展大規模蛋白質組遺傳學分析，鑒定出 24,738 個精細定位的 pQTL 。研究不 僅 系統比較了順式與反式遺傳效應，還揭示 N- 連接糖基化、肝細胞、免疫細胞等在血液蛋 白穩態中的作用，并為 furin 、 TYK2 等疾病機制和藥物再利用提供 了 遺傳證據 。

作者首先開展多隊列蛋白質組遺傳學分析，鑒定出 14,690 個區域前哨變異。經過貝葉斯精細定位后，研究獲得 24,738 個獨立 pQTL ，其中包括 5,040 個順式 pQTL 和 19,698 個反式 pQTL 。大多數 pQTL 達到高置信度標準，其中 278 個順式 pQTL 和 4,013 個反式 pQTL 此前未在相同蛋白靶標中報道。換言之， 在血液蛋白質組的遺傳調控中，位于編碼基因之外的 trans- pQTL 不僅普遍存在，而且數量上占據主體 。 進一步分析顯示，不同蛋白的遺傳結構差異明顯。部分蛋白主要由編碼基因附近的順式位點解釋，接近單基因調控模式；另一些蛋白則同時受到順式、反式及多基因背景影響。

隨后，作者分析了哪些類型的蛋白更容易受到遺傳調控。結果顯示，具有二硫鍵或跨膜結構域的蛋白更常與 pQTL 相關；而編碼基因越受進化約束，相關 pQTL 越少。反式 pQTL 較多的蛋白則富集分泌蛋白特征，如糖基化和硫酸化修飾，同時 相對 缺乏典型細胞內蛋白特征。這提示， 血漿蛋白的遠端遺傳調控與分泌、加工、修飾和循環穩定性密切相關 。

為理解反式 pQTL 的生物學來源，作者建立了機器學習引導的候選效應基因分配框架，整合變異功能、基因距離、 eQTL 共定位、蛋白互作、配體 - 受體關系、蛋白復合體和通路信息等證據?；谶@一框架，研究為大量反式 pQTL 分配了候選效應基因，并進一步分析這些基因所在的通路、組織和細胞類型。

通路富集分析顯示，反式效應基因大致指向兩類調控模式。 第一類中，效應基因與被調控蛋白位于同一生物通路 ，提示血漿蛋白水平可能反映該通路整體活性。 第二類則指向更遠端的系統性調控過程 ，包括翻譯后修飾、血小板功能和血細胞相關通路。其中， N- 連接糖基化是最突出的富集通路之一 。

N- 連接糖基化是分泌蛋白最常見的翻譯后修飾之一，影響蛋白折疊、分泌、穩定性、半衰期和信號功能。作者發現，許多多效性較強的反式效應基因參與糖鏈延伸、分支和末端修飾過程。這說明， 循環蛋白水平的遺傳差異不只是來自蛋白編碼基因表達變化，也可能來自分泌路徑、蛋白修飾和循環穩定性的改變 。組織和細胞類型分析進一步顯示，肝臟尤其是肝細胞，是調控循環蛋白水平的重要來源；免疫細胞也參與多種細胞因子和免疫相關蛋白的遠端調控。這些結果提示， 血液蛋白質組不僅反映蛋白自身編碼基因的作用，也反映組織來源、細胞狀態和組織間通訊 。

接下來，作者將 pQTL 與 GWAS 目錄中的非蛋白性狀和疾病關聯進行整合。結果顯示，近一半獨立 pQTL 曾與至少一種非蛋白表型相關，其中反式 pQTL 更顯著富集于疾病和其他表型關聯。 許多在蛋白水平呈多效性的 pQTL 也具有表型多效性，其候選效應基因富集于肝細胞，并傾向于作用于蛋白復合物、配體 - 受體對或通路伙伴 。這說明，血漿蛋白質組可以幫助解釋部分原本難以理解的疾病 GWAS 位點。如果一個疾病風險位點同時影響一組功能相關蛋白，那么這些蛋白可能共同指向該位點背后的組織過程或通路機制。

在疾病推斷層面，作者進一步比較了順式和反式遺傳證據的差異。通過整合疾病遺傳學數據，研究發現部分蛋白 - 疾病關聯能夠同時得到順式和反式證據支持，包括一些已知藥物 靶點和組織內作用相關蛋白。然而，順式和反式證據并不總是一致。部分蛋白在順式分析中與疾病風險相關，但反式證據不支持這一結果，甚至呈現相反方向。這提示， 在蛋白 - 疾病因果推斷中，反式 pQTL 不能被機械使用，而需要結合多效性、效應方向和候選效應基因進行生物學過濾 。

作者隨后比較了基于順式 pQTL 的遺傳學推斷與觀察性蛋白標志物研究之間的一致性。結果顯示，兩者重疊有限：許多具有遺傳學支持的蛋白 - 疾病關系，并未在觀察性分析中顯示方向一致的關聯；反過來，大量觀察性蛋白 - 疾病關聯也缺乏一致的遺傳學證據。這說明， 循環蛋白既可能參與疾病發生，也可能只是組織病理過程的外周讀數 。對于臨床標志物而言，關鍵不一定是蛋白本身具有遺傳因果證據，而是它能否穩定反映疾病相關機制。

在多種證據一致的例子中， furin 較為突出。研究發現，血漿 furin 水平與高血壓、心肌梗死和房顫等心血管疾病之間，在遺傳學、前瞻性蛋白標志物分析和患病狀態分析中均顯示一致關聯。 Furin 是一種廣泛表達的內肽酶，過去更多被關注其在細胞內蛋白加工和病原體蛋白裂解中的作用。本文結果提示， 循環中的細胞外 furin 可能參與心血管疾病相關過程 ，但這一推斷仍需要后續功能研究驗證。

最后，作者評估了反式 pQTL 在解釋疾病蛋白標志物特征和藥物再利用中的價值。結果顯示， 許多疾病相關蛋白特征富集于多效性 pQTL 相關蛋白，提示循環蛋白可以作為組織內致病過程的外周讀數 。其中， TYK2 是具有轉化意義的例子。 TYK2 錯義變異是多種免疫相關蛋白的反式 pQTL ，這些蛋白水平升高與類風濕關節炎 等自身免疫疾病的 風險增加相關，并存在共享遺傳信號。 TYK2 抑制劑氘可來昔替尼已獲批治療銀屑病，相關蛋白特征可能有助于識別適合治療的患者并監測療效，也為 TYK2 抑制劑在其他自身免疫病中的再利用提供遺傳學依據。

總體而言，這項研究 提供了迄今規模最大的多隊列血液蛋白質組遺傳圖譜之一，也強調了反式 pQTL 在理解循環蛋白穩態和疾病機制中的價值 。 順式 pQTL 更適合用于直接連接蛋白編碼基因與疾病風險，反式 pQTL 則有助于揭示上游調控通路、細胞來源、組織狀態和藥物再利用機會。二者結合，能夠更完整地解釋遺傳變異如何通過蛋白質組影響疾病圖譜 。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.049

制版人： 十一

參考文獻

1. Lappalainen, T. et al. From variant to function in human disease genetics .Science.2021; 373:1464-1468 .

2. Sun, B.B. et al . Genomic atlas of the human plasma proteome .Nature. 2018; 558:73-79 .

3. Findlay, G.M. Linking genome variants to disease: scalable approaches to test the functional impact of human mutations .Hum. Mol. Genet.2021; 30:R 187-R197 .

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