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近年來，阿爾茨海默病（AD）的機制中，代謝功能障礙越來越受到重視，例如葡萄糖攝取減少、脂質調節失調和線粒體功能障礙等，而恢復葡萄糖代謝的干預在動物實驗中也被證明可以減緩AD進展。目前的研究主要集中在能量穩態的擾動中，而對整個代謝組的擾動理解尚不足，包括復雜碳水化合物的代謝，如糖鏈的生物合成和加工。

N-糖基化是一種基礎的翻譯后修飾，對于維持蛋白質穩定性、細胞內運輸和受體-配體相互作用十分重要，幫助大腦維持穩態。此外，糖基化在突觸可塑性中也發揮關鍵作用。更值得注意的是，由糖基化相關基因的突變導致的先天性糖基化障礙會導致神經損傷。這些都顯示出糖基化在大腦發育和功能中的關鍵作用。

在今天的《自然·代謝》雜志上，美國佛羅里達大學醫學院的研究團隊發表最新研究成果[1]，他們識別出過度糖基化是AD的一個驅動因素。

研究顯示，腦內保守的過度糖基化表型是由糖鏈生物合成增加所驅動的，敲低糖鏈生物合成酶基因可改善AD小鼠的認知表現，而口服氨基葡萄糖則會加重認知損傷。對不同嚴重程度的AD患者的電子病歷的回顧性分析顯示，氨基葡萄糖補充與AD進展加速和死亡風險增加相關。

研究人員利用空間代謝組學、脂質組學和糖組學對AD患者大腦樣本進行了分析，發現AD腦組織中糖基化水平顯著升高，尤其是灰質區域，特定的糖鏈，如高甘露糖和平分型糖鏈都明顯增加，而糖基化前體物質減少。

使用福爾馬林處理的石蠟包埋人腦樣本，結合糖鏈釋放處理和空間糖組學分析，研究人員發現，灰質糖基化水平隨Braak分期呈遞進式增加，后期時最為顯著。白質糖基化則表現出不同的模式，在Braak 1-2期時增加，但后期不再持續。

在9月齡的β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau病理小鼠模型中，也檢測到與AD患者一致的過度糖基化，其中皮層、海馬和丘腦中較為明顯，具有腦區特異性。這表明，過度糖基化優先影響與記憶、認知處理和神經炎癥相關腦區，與AD相關神經退行模式相符，且這種機制在進化上是保守的。

基于這些結果，研究人員嘗試進一步探索驅動過度糖基化的潛在代謝機制。他們在AD患者大腦和Aβ小鼠模型中發現，內質網和高爾基體的關鍵糖鏈合成酶，包括Mgat、Man1a2、B4galt1的mRNA水平顯著上調，支持糖鏈合成增加是驅動過度糖基化的關鍵。

這種增加是來自既有蛋白的糖基化修飾增強，而非新糖基化蛋白的出現，因為盡管AD樣本中糖肽顯著增加，但大部分都是AD與非AD樣本共有的，重疊比例超過90-95%。另外，細胞型富集分析顯示，神經元是經歷糖基化增強的主要細胞類型，強調了過度糖基化在AD相關神經元功能障礙中的潛在作用。

為了確定過度糖基化是神經退行的驅動因素還是病理的伴隨結果，研究人員對AD小鼠進行了遺傳學和飲食干預實驗。當敲低糖鏈合成酶基因時，小鼠的認知表現改善，而補充能夠穿越血腦屏障、加入大腦糖鏈循環的氨基葡萄糖時，小鼠的認知障礙加重，驗證了過度糖基化在AD相關認知障礙中的因果作用。

利用佛羅里達大學健康系統的臨床記錄系統，研究人員篩選出了超5萬例AD相關癡呆癥（ADRD）患者，其中包含在癡呆癥診斷后至少1年內有氨基葡萄糖使用記錄的患者。在約5年的中位隨訪中，氨基葡萄糖使用與ADRD患者死亡風險增加25%相關。另外，對于輕度認知障礙（MCI）患者來說，氨基葡萄糖使用組中由MCI進展為ADRD的比例增加了25%。

不過對于無AD病理的8月齡野生型小鼠來說，補充氨基葡萄糖并未導致大腦中出現過度糖基化和記憶受損，支持正常大腦具有內在韌性機制，能夠平衡這種代謝干擾。

綜上所述，這些結果證實了過度糖基化是AD的一個驅動因素，為未來調節糖鏈代謝作為AD療法的研究奠定了基礎。

另外，研究人員指出，本研究顯示，氨基葡萄糖可在AD病理下促進疾病進展，考慮到氨基葡萄糖是一種廣泛使用的膳食補充劑，因此迫切需要開展大規模雙盲臨床試驗，系統性評估其在人群層面對AD進展的影響。

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參考文獻：

[1] Hawkinson, T.R., Liu, Z., Ribas, R.A. et al. Hyperglycosylation is a metabolic driver of Alzheimer’s disease. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01538-4

本文作者丨應雨妍