6月10日，重慶大學附屬腫瘤醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Tumor-derived HMGB2 induces M2-like macrophage polarization via TRIM65-mediated NLRP3 degradation to promote DLBCL progression”，本研究發現HMGB2在彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中高表達，并與不良預后相關。盡管體外實驗中HMGB2的敲低未表現出細胞內在效應，但在體內顯著通過重塑腫瘤微環境抑制了腫瘤進展。研究人員發現了一種新機制：源自DLBCL細胞的外泌體HMGB2可上調巨噬細胞中的E3泛素連接酶三聯體結構域蛋白65（TRIM65），促進NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體的泛素介導降解。該信號通路驅動巨噬細胞向M2型極化，并損害其吞噬功能。靶向這一軸線進行治療干預可恢復巨噬細胞的吞噬能力，并與CD20免疫療法協同作用，增強其抗腫瘤效果。

R-CHOP方案治療DLBCL的療效瓶頸：近四成患者復發的機制亟待闡明

01

彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常見的亞型，全球每年新確診病例約15萬例，約占所有病例的30%。利妥昔單抗（RTX）聯合環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松（CHOP）方案的應用顯著改善了患者的預后。然而，仍有30%至40%的患者出現疾病復發或進展，凸顯出重大的臨床挑戰。闡明該患者亞群治療失敗的機制對于開發更有效的治療策略并提高長期生存率至關重要。

靶向HMGB2-TRIM65-NLRP3通路能夠通過增強巨噬細胞的吞噬作用，從而提升CD20免疫療法的療效

02

CD20單克隆抗體是彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）治療的基石。其療效部分依賴于激活巨噬細胞，介導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）。由于已知增強吞噬作用可改善CD20抗體的治療效果。研究人員研究了HMGB2通路是否影響這一過程。研究人員利用數據建立了一個模型并提出假設：抑制該信號軸可能增強CD20免疫治療的效果。實驗結果支持這一假設。為評估在體內聯合靶向HMGB2與CD20免疫治療的治療潛力，研究人員建立了皮下A20小鼠淋巴瘤模型。小鼠分別接受PBS（對照）、TA（HMGB2抑制劑）、抗小鼠CD20抗體（抗-CD20）或TA聯合抗-CD20治療。與對照組相比，單用抗-CD20治療顯著抑制了腫瘤生長，這與其已知的治療效果一致。單獨使用TA也表現出一定的抑制作用。值得注意的是，TA與anti-CD20聯用進一步降低了腫瘤體積和腫瘤重量，優于任一單藥治療。腫瘤生長曲線證實，在整個觀察期間，聯合治療產生了最顯著的抑制效果。綜上所述，這些結果表明，HMGB2-TRIM65-NLRP3軸是增強彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中CD20免疫治療療效的一個有前景的治療靶點。

靶向HMGB2-TRIM65-NLRP3通路能夠增強巨噬細胞的吞噬作用，這種效果與CD20免疫療法聯合使用時更為顯著。

結論

03

總之，本研究證實HMGB2是一種此前未被認識的、由腫瘤來源的免疫抑制調控因子，在彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中發揮關鍵作用。研究人員闡明了一條完整的分子通路。該通路直接揭示了HMGB2表達與標準治療耐藥之間的分子機制聯系。重要的是，臨床前干預實驗表明，通過藥物恢復NLRP3信號或直接抑制HMGB2，可逆轉這種免疫抑制狀態，并與CD20免疫治療協同作用，有效抑制腫瘤生長。這些發現拓展了HMGB2在腫瘤生物學中的功能譜系，并揭示了HMGB2-TRIM65-NLRP3軸作為重塑腫瘤微環境、克服DLBCL治療耐藥的新穎且有前景的治療靶點。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/6/e015018

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