近期，由中國科學院上海藥物研究所、山東第二醫科大學等單位聯合發表在國際期刊《Gene Therapy》的重磅綜述，系統梳理了抗體 - 寡核苷酸偶聯物（Antibody-Oligonucleotide Conjugates, AOC）的分子設計原理、全球臨床進展與核心技術瓶頸，為這一核酸藥物肝外遞送的關鍵技術提供了前瞻性指導。

作為繼抗體藥物偶聯物（ADC）之后的下一代精準治療平臺，AOC 正在打破核酸藥物長期局限于肝臟的行業困局，引領遺傳性疾病、腫瘤免疫、神經退行性疾病等領域的治療變革。

核酸藥物的發展因 GalNAc 平臺的成功迎來爆發，7 款 GalNAc-siRNA 藥物的上市推動 RNA 干擾療法從罕見病拓展至慢性病領域。然而，肝外組織遞送效率低下始終是制約核酸藥物應用范圍的世界級難題。

AOC 通過化學連接子將抗體的精準靶向能力與寡核苷酸的基因調控功能共價偶聯，構建了 “靶向 - 遞送 - 調控” 一體化的模塊化體系。2022 年 Avidity 公司的 AOC 1001 進入臨床成為領域里程碑，目前全球已有 6 款 AOC 候選藥物推進至臨床階段，覆蓋 1 型強直性肌營養不良癥（DM1）、杜氏肌營養不良癥（DMD）、腫瘤等多個適應癥（表 1）。

表1 處于臨床階段的 AOC 候選藥物

AOC 與傳統 ADC 雖結構相似，但設計理念存在本質差異（表 2）。ADC 以細胞毒性小分子為載荷，核心目標是殺傷腫瘤細胞；而 AOC 以核酸為載荷，通過調控基因表達實現治療，因此更強調靶受體的內吞效率與循環特性，而非單純的腫瘤特異性。AOC 的核心設計圍繞 “高效內吞 - 可控釋放 - 功能激活” 三大環節展開，其中靶受體的選擇是決定遞送成敗的首要因素。

表2 AOC 與傳統 ADC 的設計差異

圖1 AOC 分子架構（a：AOC 整體結構示意圖；b：代表性可裂解與不可裂解連接子化學結構）

目前，轉鐵蛋白受體 1（TfR1）是唯一經過臨床驗證的通用遞送平臺，憑借高效的 “內吞 - 循環” 機制，可實現肌肉、中樞神經等組織的靶向遞送。Avidity 的 AOC 1001 正是依托 TfR1，單次給藥即可在非人靈長類體內實現 75% 的靶基因持續沉默（圖 2）。而 Gennao Bio 開發的 ENT2 靶向遞送系統則開創了非內吞遞送新范式，繞開了內體逃逸這一行業瓶頸，其無連接子 AOC 藥物 GMAB-7001 在胰腺癌與腦腫瘤模型中展現出優異療效（圖 3）。此外，CD22、SIRPα 等免疫調節受體的應用，將 AOC 的功能從基因沉默拓展至腫瘤免疫激活，Tallac 公司的 TAC-001 可精準激活 B 細胞抗腫瘤免疫，有望克服免疫檢查點抑制劑耐藥（圖 4）。

圖2 AOC-1001（TfR1 靶向）作用機制；

圖3 GMAB-7001（ENT2 靶向）非內吞遞送機制；

圖 4 免疫調節型 AOC 作用機制

抗體工程是 AOC 差異化設計的核心，目前形成了兩大主流技術路線：Avidity 采用全長 IgG 抗體，依托 FcRn 循環實現數周的長半衰期，適合慢性病長期給藥；Dyne 則采用 Fab 片段，憑借小分子量優勢提升肌肉組織穿透性，同時降低全身暴露毒性。雙特異性抗體的 “邏輯門控” 設計進一步提升了靶向精準度，抗 BACE1/TfR1 雙抗可高效穿透血腦屏障，為阿爾茨海默病等中樞神經疾病提供了新的治療可能。

連接子與核酸修飾是 AOC 藥效與安全性的關鍵。可裂解連接子（Val-cit）與不可裂解連接子（SMCC）均在臨床管線中得到驗證，其與抗體結構的協同匹配直接決定藥效。AOC 的核酸修飾策略與 GalNAc 體系存在本質差異，需兼顧偶聯穩定性與胞內釋放效率（圖 5）；PEG 修飾則從單純的穩定劑升級為主動調控藥代動力學與組織分布的功能性元件（圖 6）。

圖 5 GalNAc 與 AOC 遞送機制對比；

圖 6 臨床階段 PEG 修飾 AOC 結構

當前 AOC 領域仍面臨核心挑戰：可用靶受體高度集中于 TfR1，組織覆蓋范圍有限；內體逃逸效率普遍低于 2%，限制了整體藥效。未來發展將聚焦三大方向：

一是依托人工智能與高通量篩選平臺挖掘新型靶受體，Judo Bio 的腎臟靶向平臺已在非人靈長類實現驗證；

二是整合多肽技術突破內體逃逸瓶頸，Entrada 公司的環肽載體可實現 50% 以上的內體逃逸率；

三是治療模式從可逆基因調控邁向 CRISPR 永久編輯，Vertex 的 VX-670 已開啟 AOC 介導基因編輯的臨床探索，有望實現單次給藥終身治愈。

綜上，AOC 技術正從單點技術突破邁向平臺化、智能化發展階段。隨著設計策略的不斷優化與臨床管線的持續推進，AOC 有望繼 ADC 之后成為精準醫療的核心支柱，為眾多難治性肝外疾病帶來顛覆性治療方案。

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入

抗體微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。