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調控細胞衰老! 廈門大學等單位合作發文：可用于治療肺腺癌的藥物重新利用策略

2026-06-17 17:00:28　來源: 轉化醫學網

上海舉報

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6月16日，廈門大學/?福州大學附屬省立醫院/廈門大學附屬翔安醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“FUCA2 Sustains AKT Signaling and Suppresses Senescence by Antagonizing FUT3-Mediated ErbB3 Fucosylation in Lung Adenocarcinoma”，本研究中，研究人員發現α-L-巖藻糖苷酶2（FUCA2）通過抑制細胞衰老，成為肺腺癌（LUAD）的關鍵驅動因子。活性AKT可阻止TP53野生型LUAD細胞中p53蛋白的穩定，并抑制TP53突變型LUAD細胞中p27蛋白的積累，進而拮抗細胞衰老，支持腫瘤惡性生長。值得注意的是，低劑量的卡匹色替?（一種靶向PIK3CA/AKT1/PTEN突變腫瘤的AKT抑制劑）可在不依賴PIK3CA/AKT1/PTEN/TP53突變狀態的情況下，選擇性誘導高表達FUCA2的LUAD細胞發生衰老；而將其與營養藥物類衰老清除劑原花青素C1聯用，在多種臨床前模型中均實現了對LUAD高效且低毒性的抑制。綜上所述，本研究揭示了FUCA2-ErbB3巖藻糖基化-AKT通路是調控衰老的核心機制，并提出了一種以FUCA2為指導的藥物再利用策略，用于治療肺腺癌。

肺腺癌靶向治療的進展、局限與新驅動因子探索的必要性

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。其中，肺腺癌（LUAD）是最主要的組織學亞型，約占原發性肺部惡性腫瘤的40%。近年來，以吉非替尼和奧希替尼為代表的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）等靶向治療取得顯著進展，明顯改善了LUAD患者的臨床預后。與傳統的細胞毒性化療相比，靶向藥物具有更高的精準性、更低的全身毒性以及更好的耐受性。然而，仍有一部分LUAD患者缺乏可靶向的基因突變或已知驅動基因的異常表達，對現有靶向治療不敏感。因此，闡明LUAD的分子發病機制并發現新的致癌驅動因子，對于推動靶向治療的發展和提高患者生存率至關重要。

無論PIK3CA/AKT1/PTEN/TP53基因是否存在變異，卡匹色替都會導致FUCA2含量較高的LUAD細胞發生衰老，并抑制其生長

鑒于某些突變型p53具有野生型p53所不具備的額外功能，因此有必要研究所提出的靶點、機制和療法是否同樣適用于攜帶p53錯義突變的肺腺癌（LUAD）細胞。除A549和NCI-H1299細胞外，本研究還采用了攜帶不同p53突變的LUAD細胞系NCI-H1437、NCI-H2122和NCI-H2126。這三種細胞系對卡匹色替的敏感性與FUCA2表達水平呈正相關。同樣，通過敲低FUCA2在這些細胞系中誘導的細胞衰老程度也與其FUCA2表達水平相關。在FUCA2敲低后，三種細胞系均觀察到p27蛋白表達上調，同時在NCI-H1437和NCI-H2122細胞中還檢測到p53蛋白水平升高。p53的C176F、R267P、C238Y、V272M或S172F突變被歸類為功能喪失型突變，而肺腺癌中的其他一些熱點突變則被認為是功能獲得型突變。然而，這些突變型p53蛋白在細胞衰老過程中的作用仍不明確。為解決這一問題，研究人員在p53陰性的NCI-H1299細胞中穩定過表達野生型p53或C176F、R158L、R273L和G245V突變型p53，并評估了這些細胞對卡匹色替的反應。結果表明，過表達野生型p53或p53突變體并未改變NCI-H1299細胞對卡匹色替的敏感性。巧合的是，FUCA2敲低所誘導的細胞衰老率也未受到野生型p53或p53突變體過表達的影響。在NCI-H1299細胞中，當進行FUCA2敲低時，檢測到p27蛋白及外源性p53蛋白的表達上調。此外，p27敲低可阻斷外源性突變型p53細胞中卡匹色替誘導的細胞衰老，但在外源性野生型p53細胞中則無此作用，這表明卡匹色替通過p27通路誘導攜帶突變型p53（功能缺失或功能獲得）的細胞發生衰老，其機制與p53缺陷細胞相似。因此，卡匹色替通過靶向FUCA2-AKT軸誘導肺腺癌（LUAD）中的衰老介導生長抑制，成為一種不依賴TP53基因背景的有前景的治療策略。

卡匹色替誘導了肺腺癌細胞的衰老和增殖抑制

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523667

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