北京
近日，中國科學院武漢病毒研究所袁志明/夏菡團隊與昆明醫科大學王靜林教授合作，在國際學術期刊《Communications Biology》上發表題為“Mutation of a conservedlysine in the RdRp fingers domain broadly attenuates orthobunyaviruses”的研究論文。研究團隊發現正布尼亞病毒的RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）存在一個屬（genus）內高度保守的賴氨酸（K）位點。將其替換為谷氨酸（E）后，可顯著削弱病毒復制能力并降低病毒毒力。更重要的是，該策略在多種正布尼亞病毒中均表現出良好的減毒效果，為后續廣譜疫苗及藥物研發提供了新靶點。
RdRp是正布尼亞病毒完成基因組復制和轉錄的核心“分子引擎”。研究團隊首先通過序列比對和結構分析，鎖定一個RdRp上的病毒屬水平保守的賴氨酸位點。隨后以該病毒屬成員艾比湖病毒（EBIV）為切入點，從分子、細胞和動物水平系統證實該位點替換為谷氨酸后，病毒的復制能力和毒力均明顯減弱（圖1A-E）。隨后，進一步在烏也病毒（OYAV）和布尼亞維拉病毒（BUNV）中驗證了這一策略，發現相應保守位點的替換同樣能顯著降低病毒的復制能力和細胞毒力，提示該方法對正布尼亞病毒屬多個成員具有較好的廣譜適用性（圖1F和G）。
機制分析結果表明，這一保守的賴氨酸位點對RdRp結合病毒基因組3’末端RNA至關重要。體外RNA合成實驗證實，將該位點替換為谷氨酸后，RdRp介導的RNA合成能力顯著降低（圖1H）。此外，結構分析還提示，位點替換可能導致形成新的氫鍵，從而限制RdRp執行復制和轉錄功能所需的構象變化（圖1I）。上述機制共同作用，最終導致病毒毒力下降。
圖1.（A）研究技術路線圖；（B）EBIV小復制子檢測K-to-E替換對RdRp酶活性的影響；（C）rEBIV/WT和rEBIV/K760E的生長曲線；（D）rEBIV/WT和rEBIV/K760E的噬斑大小比較；（E）BALB/c小鼠感染rEBIV/WT或rEBIV/K760E后的體重變化；（F）OYAV和BUNV小復制子檢測K-to-E替換對RdRp酶活性的影響；（G）rOYAV/WT和rOYAV/K756E的噬斑大小比較；（H）野生型和突變型EBIV RdRp體外RNA合成能力比較；（I）K-to-E替換形成新氫鍵阻礙RdRp手指結構域α30螺旋構象變化。
武漢病毒所碩士研究生熊國典、工程師王飛和博士研究生唐晶晶為論文共同第一作者，武漢病毒所袁志明研究員、夏菡研究員和昆明醫科大學王靜林教授為論文共同通訊作者，武漢病毒所鄧增欽研究員等為合作作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s42003-026-10459-7
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