上海
免疫檢查點抑制劑的生物標志物局限與耐藥挑戰(zhàn)：非小細胞肺癌精準治療的困境與方向
01
免疫治療作為一種突破性的癌癥療法，已徹底改變了多種惡性腫瘤的臨床治療方式。將免疫檢查點抑制劑（ICIs）與其他治療手段聯(lián)合使用，可提高療效并延長疾病控制時間。然而，原發(fā)性、適應(yīng)性和獲得性耐藥仍是重大挑戰(zhàn)，限制了免疫治療的普遍成功。目前用于預(yù)測免疫治療療效的生物標志物包括程序性死亡配體1（PD-L1）、腫瘤突變負荷（TMB）、錯配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）以及循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。其中，MSI-H是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的首個與腫瘤類型無關(guān)的免疫治療選擇生物標志物。但其在肺癌中的發(fā)生率較低（<5%），限制了其在該人群中的臨床應(yīng)用價值。TMB作為腫瘤免疫原性的替代指標，但由于測序深度和腫瘤異質(zhì)性的影響而存在變異性。ctDNA的檢測結(jié)果也高度依賴于檢測靈敏度，且在早期或低突變負荷腫瘤中濃度通常不足，容易導(dǎo)致假陰性結(jié)果。PD-L1是非小細胞肺癌（NSCLC）中最成熟的生物標志物；臨床試驗表明，腫瘤比例評分（TPS）≥50%的患者接受程序性死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1抑制劑單藥治療時，客觀緩解率（ORR）可達33.1%至45.2%。此外，在化療聯(lián)合免疫治療方案中，無論PD-L1表達水平如何，均觀察到總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的改善。然而，仍有相當一部分晚期NSCLC患者無法從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益，且對于獲得性耐藥患者尚缺乏有效的應(yīng)對策略。因此，準確識別潛在應(yīng)答者，尤其是在聯(lián)合免疫治療背景下發(fā)現(xiàn)可靠的預(yù)測性生物標志物，并深入研究免疫治療耐藥機制及其逆轉(zhuǎn)策略，對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。
結(jié)論
02
本研究系統(tǒng)評估了YAP表達與免疫治療臨床療效之間的關(guān)系。值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)YAP是預(yù)測免疫治療效果的有力指標，尤其在接受聯(lián)合免疫治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中表現(xiàn)突出。在此背景下，YAP的表現(xiàn)優(yōu)于常用的生物標志物PD-L1。重要的是，YAP表達檢測不依賴于特定的基因改變或基因組特征，可通過免疫組織化學(xué)（IHC）常規(guī)進行，為臨床應(yīng)用提供了一種實用且經(jīng)濟的生物標志物。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/14/6/e014327-33
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