近日，海軍軍醫(yī)大學(xué)劉星光、Zhang Yunkai、上海交通大學(xué)占貞貞共同通訊在Advanced Science（IF=14.1）發(fā)表題為“RNA-Binding Protein RBM25 Targets the mRNA Stability of GTPase Rab22a to Restrict Viral Entry and Infection”的研究論文。本研究證實(shí)RNA結(jié)合蛋白R(shí)BM25是強(qiáng)效廣譜宿主抗病毒因子，其抗病毒作用不依賴I型干擾素（IFN-I）通路。病毒感染可下調(diào)RBM25表達(dá)；RBM25缺陷小鼠對(duì)多種病毒易感性顯著升高，組織損傷程度更嚴(yán)重。體外實(shí)驗(yàn)顯示，RBM25可抑制多種RNA病毒與DNA病毒的侵染及復(fù)制。

機(jī)制層面，RBM25的抗病毒活性獨(dú)立于IFN-I信號(hào)通路，作用于病毒生命周期的早期階段。RBM25通過(guò)抑制宿主GTP酶Rab22a特異性阻斷病毒入胞，而Rab22a是已知促進(jìn)病毒胞吞的關(guān)鍵分子。病毒感染介導(dǎo)的RBM25下調(diào)會(huì)引起Rab22a表達(dá)升高，進(jìn)而促進(jìn)病毒侵入細(xì)胞。

此外，本研究闡明其轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制：RBM25與環(huán)指CCCH結(jié)構(gòu)域蛋白1（RC3H1）相互結(jié)合形成RNA結(jié)合復(fù)合物，該復(fù)合物可結(jié)合Rab22a的信使RNA并使其降解，進(jìn)而抑制Rab22a蛋白翻譯。綜上，本研究發(fā)現(xiàn)一條不依賴干擾素的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控通路——RBM25/RC3H1-Rab22a信號(hào)軸；該通路通過(guò)調(diào)控宿主胞吞關(guān)鍵因子Rab22a的mRNA穩(wěn)定性控制病毒入胞，為廣譜抗病毒療法開發(fā)提供潛在靶點(diǎn)。

病毒感染對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成持續(xù)威脅，劫持宿主細(xì)胞分子機(jī)器完成自身增殖。

病毒復(fù)制會(huì)依次利用宿主一系列生理過(guò)程，其中病毒入胞是決定病毒宿主嗜性與致病力的關(guān)鍵限速步驟；多種RNA病毒均依賴保守胞吞通路與轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核。病毒感染通常始于受體結(jié)合，隨后通過(guò)網(wǎng)格蛋白包被小窩發(fā)生受體介導(dǎo)的胞吞；內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞的病毒沿內(nèi)體系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，早期或晚期內(nèi)體中的酸性環(huán)境與蛋白酶會(huì)誘發(fā)病毒蛋白構(gòu)象改變，觸發(fā)膜融合或膜孔形成，釋放病毒基因組。

胞吞途徑是宿主防御的薄弱環(huán)節(jié)，膜融合發(fā)生的時(shí)間與位置直接決定病毒感染能力與宿主范圍。

宿主細(xì)胞進(jìn)化出多種固有限制因子靶向病毒生命周期各階段；其中不依賴I型干擾素（IFN-I）的限制因子在感染早期（IFN-I誘導(dǎo)之前）即可發(fā)揮作用，對(duì)擅長(zhǎng)逃逸干擾素應(yīng)答的病毒尤為關(guān)鍵。但目前，通過(guò)不依賴IFN-I途徑抑制病毒入胞的宿主因子，以及它們與病毒入胞分子機(jī)器的互作機(jī)制尚未完全闡明，這是病毒生物學(xué)領(lǐng)域的研究空白，也制約了廣譜抗病毒藥物的研發(fā)。

RNA結(jié)合蛋白（RBPs）家族在人體內(nèi)有4200余種成員，通過(guò)特異性識(shí)別RNA序列或莖環(huán)等二級(jí)結(jié)構(gòu)，調(diào)控RNA可變剪接、核轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯、降解等全過(guò)程。

RNA結(jié)合蛋白是介導(dǎo)宿主-病毒互作的核心分子，既可以抑制病毒增殖，也會(huì)被病毒劫持促進(jìn)自身復(fù)制。盡管已有大量RNA結(jié)合蛋白被證實(shí)參與病毒致病過(guò)程，但仍存在明顯研究缺口：僅有極少數(shù)RNA結(jié)合蛋白被報(bào)道作用于病毒生命周期最起始的入胞環(huán)節(jié)。目前已解析功能的RNA結(jié)合蛋白大多在病毒入胞后發(fā)揮調(diào)控作用。而病毒入胞限制作用多由膜相關(guān)蛋白或胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控分子介導(dǎo)。迄今為止，尚無(wú)明確報(bào)道證實(shí)RNA結(jié)合蛋白可通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控宿主入胞相關(guān)分子直接抑制病毒侵入。鑒于各類病毒入胞機(jī)制在進(jìn)化上高度保守，該方向存在重要研究空白。

RNA結(jié)合基序蛋白25（RBM25）在釀酒酵母中同源蛋白命名為Snu71，最初被鑒定為U1小核核糖核蛋白，參與剪接體早期組裝。

RBM25表達(dá)或功能異常會(huì)提升機(jī)體罹患腫瘤、心血管疾病、阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。本課題組前期研究證實(shí)，在自身免疫病、衰老相關(guān)免疫紊亂中，RBM25可通過(guò)調(diào)控糖酵解酶ATP-檸檬酸裂解酶的前體mRNA剪接，重塑炎癥巨噬細(xì)胞代謝重編程。但RBM25是否參與病毒入胞與感染過(guò)程，是否調(diào)控病毒入胞相關(guān)分子機(jī)器、干預(yù)病毒生命周期，尚無(wú)相關(guān)研究。

RBM25與RC3H1相互作用，選擇性地減少 Rab22a mRNA穩(wěn)定性（圖源自Advanced Science ）

本研究證實(shí)RBM25是全新廣譜宿主抗病毒因子。RBM25獨(dú)立于經(jīng)典TANK結(jié)合激酶1（TBK1）-干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）通路，通過(guò)阻斷病毒入胞抑制感染；其分子機(jī)制為：RBM25與調(diào)控mRNA穩(wěn)定性的RNA結(jié)合蛋白R(shí)C3H1特異性結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物結(jié)合Rab22a信使RNA并促進(jìn)其降解，進(jìn)而抑制依賴Rab22a的病毒入胞過(guò)程。綜上，本研究揭示了病毒通過(guò)下調(diào)宿主RBM25實(shí)現(xiàn)固有免疫逃逸的通用通路，并提出RBM25/RC3H1–Rab22a信號(hào)軸，該通路作為不依賴干擾素的固有免疫途徑調(diào)控病毒入胞。本研究完善了RNA結(jié)合蛋白介導(dǎo)宿主抗病毒防御的分子機(jī)制，為廣譜抗病毒藥物研發(fā)提供潛在靶點(diǎn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.76160

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