編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進(jìn)研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇特邀四川大學(xué)華西醫(yī)院姜愚教授和鄧窈窕教授接受專訪，就“TORANS研究-安羅替尼聯(lián)合PD-1單抗用于晚期軟組織肉瘤蒽環(huán)類化療獲益后維持治療的Ⅱ期臨床研究”展開詳細(xì)討論。

?特邀嘉賓?

鄧窈窕

四川大學(xué)華西醫(yī)院

醫(yī)學(xué)博士、副主任醫(yī)師、副教授

美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院訪問學(xué)者

四川省抗癌協(xié)會黑色素瘤專委會副主任委員

四川省腫瘤學(xué)會皮膚與軟組織腫瘤專委會副主任委員

四川省抗癌協(xié)會腫瘤疼痛學(xué)專業(yè)委員會常委

四川省國際醫(yī)學(xué)交流促進(jìn)會肉瘤與黑色素瘤專業(yè)委員會常委

四川省腫瘤學(xué)會腫瘤心理與健康管理專業(yè)委員會常委

國家癌癥中心黑色素瘤質(zhì)控專家委員會委員

中國抗癌協(xié)會（CACA）皮膚腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會委員

中國抗癌協(xié)會（CACA）腫瘤心理學(xué)專委會委員

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）惡性黑色素瘤專委會委員

主持并參與多項國家自然科學(xué)基金、四川省科技廳自然科學(xué)基金

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：TORANS研究數(shù)據(jù)結(jié)果入選2026年ASCO快速口頭報告（Rapid Oral）。結(jié)合晚期軟組織肉瘤的診療現(xiàn)狀，請您談?wù)勥@項研究的設(shè)計初衷？

鄧窈窕教授：

軟組織肉瘤是一類起源于骨外間葉組織的罕見惡性腫瘤，約占成人惡性腫瘤的0.8%~1%，局限期患者經(jīng)手術(shù)聯(lián)合放化療五年生存率可達(dá)65%~75%，但無法手術(shù)切除或是出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期患者整體預(yù)后較差，中位總生存期（OS）僅12~14個月[1,2]。目前蒽環(huán)類單藥或聯(lián)合異環(huán)磷酰胺是晚期軟組織肉瘤一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，但蒽環(huán)類藥物存在累積性心臟毒性，患者在獲得疾病控制后往往無法長期持續(xù)使用化療[3]。臨床上經(jīng)常面臨一個現(xiàn)實問題：當(dāng)患者從一線化療中獲益后，后續(xù)是單純觀察，還是采用積極的維持治療，目前仍缺乏明確標(biāo)準(zhǔn)。因此，探索一種安全、便捷、可長期使用的維持治療策略，以鞏固化療帶來的疾病控制、延緩進(jìn)展，是 TORANS 研究開展的重要臨床背景。

既往晚期軟組織肉瘤化療后原藥維持的探索多以失敗告終。在一項國際Ⅲ期隨機對照試驗中，患者在化療有效后更換為mTOR抑制劑ridaforolimus或安慰劑進(jìn)行換藥維持治療。結(jié)果顯示，ridaforolimus在統(tǒng)計學(xué)上延長了 PFS，提示換藥維持治療具有一定理論價值，但絕對獲益有限，說明該策略仍需篩選更有效、更適合長期使用的藥物或聯(lián)合方案[4-9]。安羅替尼作為我國自主研發(fā)的口服多靶點抗血管生成藥物，已經(jīng)獲批晚期軟組織肉瘤一線和二線適應(yīng)癥。我們團隊此前的安羅替尼換藥維持回顧性研究顯示，安羅替尼用于化療獲益后的晚期軟組織肉瘤患者具有一定抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）為14.3%、疾病控制率（DCR）為81.0%、其維持治療后的中位PFS為7.3個月[10]。隨后，國內(nèi)多中心前瞻性ALTER-S006研究進(jìn)一步驗證了其療效和安全性[11]。

在此基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步思考：能否在安羅替尼抗血管生成維持治療的基礎(chǔ)上加入 PD-1 抗體，從而進(jìn)一步增強疾病控制效果？從機制上看，抗血管生成治療可能改善腫瘤血管和免疫微環(huán)境，為免疫治療發(fā)揮作用創(chuàng)造條件[12]。與此同時，既往免疫治療的相關(guān)研究也提示，軟組織肉瘤中部分病理亞型可能對免疫檢查點抑制劑更敏感[13]。因此，TORANS 研究嘗試探索特瑞普利單抗聯(lián)合安羅替尼作為一線蒽環(huán)類化療獲益后的無化療維持治療策略。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請您詳細(xì)介紹一下這項研究的研究設(shè)計和最新結(jié)果。

鄧窈窕教授：

TORANS研究的首次數(shù)據(jù)公布是在2024年ASCO大會的壁報環(huán)節(jié)。該研究是一項開放標(biāo)簽、單臂、II期臨床研究(ChiCTR2100054901)，納入一線蒽環(huán)類藥物化療至少4個周期后達(dá)到疾病控制完全緩解（CR）或部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）的晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者，接受特瑞普利單抗(240 mg, iv, d1, Q3W)聯(lián)合安羅替尼(12 mg, po, qd, d1-14, Q3W)維持治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。主要終點是維持治療期間24周PFS率。次要終點包括PFS、OS、ORR、DCR和安全性（圖1）。

圖1 研究設(shè)計圖

基于本次 2026 年 ASCO 大會快速口頭報告數(shù)據(jù)，本研究共入組51例患者，中位年齡54歲；76.5%患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，70.6%為 FNCLCC 3級腫瘤，組織學(xué)亞型包括去分化脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、上皮樣肉瘤、黏液纖維肉瘤、滑膜肉瘤及未分化多形性肉瘤等（表1）。

表1 基線信息表

截至2026年5月5日，患者中位隨訪時長為24個月，研究達(dá)到主要研究終點：24周PFS率達(dá)74.5%，超過預(yù)設(shè)72% 的目標(biāo)值；患者中位PFS為12.0個月，OS數(shù)據(jù)目前尚不成熟，初步中位OS為39.4個月。療效方面，12例患者達(dá)到 PR，37例患者達(dá)到 SD，全人群 ORR 為23.5%，DCR 為96.1%。

探索性亞組分析中，我們將去分化脂肪肉瘤、上皮樣肉瘤、黏液纖維肉瘤和未分化多形性肉瘤歸為既往研究提示可能從免疫治療中獲益的亞型。該組患者中位PFS顯著優(yōu)于其他亞型，分別為17.8個月和8.1個月（P=0.038），提示該聯(lián)合維持方案的療效可能存在病理亞型差異，支持未來開展病理亞型分層或生物標(biāo)志物驅(qū)動的前瞻性研究。

圖2 主要研究結(jié)果圖

安全性方面，整體可控。3-4級不良事件整體發(fā)生率37.3%，未觀察到5級治療相關(guān)不良事件。高血壓是最常見的3-4級不良事件，占比 19.6%。3-4級免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率為7.8%，包括肝毒性、腎上腺功能不全和大皰性類天皰瘡等。總體來看，不良事件類型與安羅替尼和 PD-1 抗體既往已知安全譜基本一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請結(jié)合您的臨床經(jīng)驗，談?wù)勥@項研究的臨床意義。

鄧窈窕教授：

TORANS 研究的意義在于，它針對晚期軟組織肉瘤一線化療獲益后的治療，提出了一種新的無化療維持治療思路。研究結(jié)果提示，該方案有望幫助部分患者延長蒽環(huán)類藥物化療后的疾病控制時間，減少患者空窗期快速進(jìn)展的風(fēng)險，推遲疾病進(jìn)展。

同時，TORANS 研究也提示，晚期軟組織肉瘤維持治療不應(yīng)采用“一刀切”的策略。軟組織肉瘤病理亞型復(fù)雜，不同亞型對化療、抗血管生成治療和免疫治療的敏感性各異。本研究中，既往免疫治療研究提示可能獲益的亞型顯示出更長的 PFS，為未來開展病理亞型分層和生物標(biāo)志物驅(qū)動的維持治療研究提供了重要依據(jù)。

臨床實踐中，觀察仍適用于部分疾病進(jìn)展緩慢、腫瘤負(fù)荷低、化療后深度緩解或?qū)Τ掷m(xù)治療耐受性較差的患者。而對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、高級別腫瘤、殘留可測量病灶、腫瘤負(fù)荷較高，或誘導(dǎo)化療后僅達(dá)到疾病穩(wěn)定的患者，積極維持治療可能更值得考慮。未來，我們希望通過更高質(zhì)量的隨機對照研究和生物標(biāo)志物分析，進(jìn)一步明確哪些患者需要維持治療、適合哪類維持治療，以及哪些患者可以安全觀察，推動晚期軟組織肉瘤維持治療的精準(zhǔn)化發(fā)展。

領(lǐng)航者點評

姜愚

四川大學(xué)華西醫(yī)院

腫瘤內(nèi)科副主任 主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師

四川省醫(yī)促會肉瘤與黑色素瘤專委會主任委員

四川省腫瘤學(xué)會皮膚與軟組織腫瘤專委會名譽主任委員

中國抗癌協(xié)會（CACA）腫瘤心理學(xué)專委會副主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）惡性黑色素瘤專委會常委

中國癌癥基金會腫瘤心理協(xié)作組副組長

中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤心理學(xué)分會副主任委員

中國抗癌協(xié)會（CACA）肉瘤專委會委員

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）肉瘤專委會委員

姜愚教授：

晚期軟組織肉瘤是一類高度異質(zhì)性的疾病，目前系統(tǒng)治療主要包括化療、抗血管生成治療和免疫治療三大策略。然而，對于一線化療獲益后的患者，如何開展后續(xù)治療，目前仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。TORANS研究的價值不僅在于驗證了特瑞普利單抗聯(lián)合安羅替尼維持治療的可行性，更重要的是，它為晚期軟組織肉瘤維持治療模式的優(yōu)化提供了新的思路。

首先，在免疫治療時代，TORANS研究提出了一種面向非特指軟組織肉瘤的分層維持治療策略。軟組織肉瘤包含50多種亞型，不同亞型對化療、抗血管生成治療和免疫治療的敏感性存在顯著差異，因此未來維持治療不應(yīng)采用“一刀切”的模式，而應(yīng)根據(jù)病理亞型、生物標(biāo)志物以及疾病風(fēng)險進(jìn)行精準(zhǔn)分層。對于缺乏明確免疫優(yōu)勢特征的患者，抗血管生成藥物維持可能已經(jīng)足夠；而對于具有免疫活化特征、或既往研究提示可能從免疫治療中獲益的患者，則可能更適合采用靶向聯(lián)合免疫維持策略。TORANS研究觀察到的不同亞型間療效差異，也進(jìn)一步支持了這一理念。

其次，在聯(lián)合治療逐漸成為晚期軟組織肉瘤治療發(fā)展趨勢的背景下，TORANS研究探索了一種新的治療模式--“浮層雞尾酒（float cocktail）”模式。目前，越來越多研究嘗試在一線治療同步聯(lián)合化療、抗血管生成治療和免疫治療，以期最大化治療效益。在前瞻性研究中也確實觀察到較傳統(tǒng)治療方案更高的ORR和生存獲益。然而，三藥同步聯(lián)合往往伴隨著更為復(fù)雜的不良反應(yīng)管理。TORANS研究并未在治療初始階段同時使用所有治療手段，而是采用“先化療、后無化療維持”的序貫整合策略：首先通過蒽環(huán)類化療快速控制疾病，隨后在維持階段引入安羅替尼聯(lián)合PD-1抗體，進(jìn)一步鞏固和延續(xù)化療獲益。研究結(jié)果顯示，即使沒有在第一階段同時應(yīng)用三種治療方式，患者仍然獲得了令人鼓舞的長期疾病控制和可接受的安全性。這提示，對于晚期軟組織肉瘤而言，合理的治療時序可能與藥物本身同樣重要。

當(dāng)然，TORANS是一項單臂Ⅱ期研究，其結(jié)果需要在更大樣本、隨機對照、病理亞型分層和生物標(biāo)志物驅(qū)動的研究中進(jìn)一步驗證。未來，我們希望能夠建立一種真正基于病理亞型和腫瘤生物學(xué)特征的個體化治療體系，從而為不同患者匹配最合適的治療策略。

參考文獻(xiàn)：

[1] Clark MA, Fisher C, Judson I, Thomas JM (2005) Soft-tissue sarcomas in adults. N Engl J Med 353:701-711.2.

[2] Judson I, Verweij J, Gelderblom H et al (2014). Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 15:415-423.

[3] Lebellec L, Defachelles AS, Cren PY et al (2020) Maintenance therapy and drug holiday in sarcoma patients: systematic review. Acta Oncol 59:1084-1090.

[4] D'Adamo DR, Anderson SE, Albritton K et al (2005) Phase II study of doxorubicin and bevacizumab for patients with metastatic soft-tissue sarcomas. J Clin Oncol 23:7135-7142.

[5] Tap WD, Papai Z, Van Tine BA et al (2017) Doxorubicin plus evofosfamide versus doxorubicin alone in locally advanced, unresectable or metastatic soft-tissue sarcoma (TH CR-406/SARC021): an international, multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 18:1089-1103.

[6] Tap WD, Wagner AJ, Schoffski P et al (2020) Effect of Doxorubicin Plus Olaratumab vs Doxorubicin Plus Placebo on Survival in Patients With Advanced Soft Tissue Sarcomas: The ANNOUNCE Randomized Clinical Trial. JAMA 323:1266-1276.

[7] Pautier P, Penel N, Ray-Coquard I et al (2020) A phase II of gemcitabine combined with pazopanib followed by pazopanib maintenance, as second-line treatment in patients with advanced leiomyosarcomas: A unicancer French Sarcoma Group study (LMS03 study). Eur J Cancer 125:31-37.

[8] Garcia Del Muro X, Maurel J, Martinez Trufero J et al (2018) Phase II trial of ifosfamide in combination with the VEGFR inhibitor sorafenib in advanced soft tissue sarcoma: a Spanish group for research on sarcomas (GEIS) study. Invest New Drugs 36:468-475.

[9] Demetri, George D., et al (2013) Results of an international randomized phase III trial of the mammalian target of rapamycin inhibitor ridaforolimus versus placebo to control metastatic sarcomas in patients after benefit from prior chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 31.19: 2485-2492.

[10] Liu J, Deng YT, Jiang Y (2021) Switch Maintenance Therapy with Anlotinib after Chemotherapy in Unresectable or Metastatic Soft Tissue Sarcoma: A Single-Center Retrospective Study. Invest New Drugs 39:330-336..

[11] Xu B, Pan Q, Pan H, et al (2023) Anlotinib as a maintenance treatment for advanced soft tissue sarcoma after first-line chemotherapy (ALTER-S006): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. eClinicalMedicine 102240.

[12] Zhu MM, Shenasa E, Nielsen TO (2020) Sarcomas: Immune biomarker expression and checkpoint inhibitor trials. Cancer Treatment Reviews 91 102115.

[13] Wilky BA, Trucco, MM, Subhawong TK et al (2019) Axitinib plus pembrolizumab in patients with advanced sarcomas including alveolar soft-part sarcoma: a single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 20:837-848.

指導(dǎo)專家：姜愚教授、鄧窈窕教授 編輯：三一

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