近年來，隨著GLP-1受體激動劑/類似物在代謝疾病治療領(lǐng)域取得突破性進展，推動肽類藥物邁入高速發(fā)展期，已成為全球新藥研發(fā)的重要方向。據(jù)統(tǒng)計，全球已有超80種肽類藥物獲批上市，臨床在研管線突破500個[1]。肽類藥物憑借高特異性、可靈活調(diào)節(jié)的藥代動力學特性以及模塊化的結(jié)構(gòu)設(shè)計等獨特優(yōu)勢，適應癥從減重擴展到心血管、炎癥、腫瘤等領(lǐng)域，治療版圖不斷擴張。

然而，研發(fā)熱潮背后，臨床前開發(fā)中的技術(shù)瓶頸正成為行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵制約因素。近期，藥明康德藥物代謝與動力學部（DMPK）團隊在知名行業(yè)媒體PharmaPhorum上發(fā)表了文章《Beyond GLP-1: Preclinical hurdles and solutions for next-generation peptide therapeutics》。該文章從GLP-1類似物為切入點，梳理了下一代肽類藥物臨床前研發(fā)的核心難點及解決思路，為全球肽類藥物研發(fā)提供了重要的參考。（點擊文末“閱讀原文/Read more”可瀏覽文章詳情）

肽類藥物多點開花，臨床前瓶頸亟待突破

相較于傳統(tǒng)小分子，肽類藥物具有高特異性和低毒性的優(yōu)勢。自2020年以來，全球超60%的代謝藥物創(chuàng)新與肽類似物相關(guān)，其中GLP-1受體激動劑在晚期糖尿病處方中占比近45%。憑借精準靶向優(yōu)勢，在腫瘤領(lǐng)域肽類藥物管線規(guī)模已擴大20%以上。2022年至2025年間，肽類藥物臨床試驗注冊量增長約30%，印證了其良好的增長勢頭。

盡管前景廣闊，但肽類分子固有的不穩(wěn)定性與遞送難題仍然是主要阻礙。數(shù)據(jù)顯示，近50%的肽類分子在胃腸道環(huán)境中30-60分鐘內(nèi)即發(fā)生降解，嚴重限制了口服給藥；約25%的早期研發(fā)項目因穩(wěn)定性及配方問題而終止。因此，提升穩(wěn)定性與延長半衰期已成為下一代肽類藥物研發(fā)的重要突破方向。

目前，行業(yè)普遍采用脂化/脂肪酸偶聯(lián)、骨架修飾、非天然氨基酸引入、環(huán)化結(jié)構(gòu)設(shè)計、“儲庫”型制劑配方等策略來延長半衰期。這些技術(shù)已成功將給藥頻率從每日一次優(yōu)化至每周甚至每月一次，顯著提升了用藥便利性。據(jù)統(tǒng)計，超55%的新型肽類制劑采用了聚乙二醇化或脂化等穩(wěn)定技術(shù)，其半衰期延長至12小時以上。

然而，長效化策略在帶來臨床優(yōu)勢的同時，也大幅增加了分子結(jié)構(gòu)的復雜度，對體外吸收、分布、代謝、排泄（ADME）及早期體內(nèi)藥代動力學（PK）表征提出了更高要求。與傳統(tǒng)小分子或抗體藥物不同，結(jié)構(gòu)改造后的多肽往往伴隨代謝途徑、清除機制及組織分布的改變，給臨床前研究帶來了很大的不確定性，這也是全球研發(fā)領(lǐng)域面臨的共性難題。

GLP-1藥物開發(fā)經(jīng)驗助力下一代肽類藥物研發(fā)

對于GLP-1類似物的開發(fā)團隊已積累了豐富的經(jīng)驗，可為下一代肽類藥物應對ADME挑戰(zhàn)提供重要參考。藥明康德DMPK團隊的文章以GLP-1開發(fā)經(jīng)驗為切入點，從半衰期延長策略、體內(nèi)ADME研究、PK/TK整合應用三個維度，系統(tǒng)闡述了相關(guān)技術(shù)挑戰(zhàn)及解決方案。

文章指出，對于長效肽類藥物的體外ADME研究和早期體內(nèi)PK研究，需重點關(guān)注四個核心維度：

• 不同物種（如實驗動物與人體）體內(nèi)血漿對藥物的穩(wěn)定效果存在差異；

• 藥物分子中的連接子（linker）或經(jīng)過修飾的部分，可能會出現(xiàn)意外斷裂；

• 藥物在體內(nèi)停留時間延長后，會改變腎臟對藥物的代謝處理方式；

• 藥物與體內(nèi)白蛋白結(jié)合或被組織儲存的情況，會影響藥物在體內(nèi)的分布。

文章指出，常規(guī)實驗室檢測（比如檢測血漿中藥物的穩(wěn)定性、肝細胞對藥物的代謝情況、藥物的滲透能力、藥物與體內(nèi)蛋白的結(jié)合程度等）依然至關(guān)重要，但需要結(jié)合長效肽類藥物的特點進行調(diào)整優(yōu)化。這類肽類藥物通常會產(chǎn)生更復雜的代謝產(chǎn)物，采用傳統(tǒng)實驗方法難以獲得準確的研究數(shù)據(jù)。此外，研發(fā)早期的代謝產(chǎn)物鑒定非常重要，可以確保檢測方法能覆蓋母藥及其主要代謝產(chǎn)物，為后續(xù)研究提供可靠支持。

自GLP-1藥物開發(fā)以來，肽類藥物的體內(nèi)ADME研究方法已實現(xiàn)顯著迭代。其中，放射性標記技術(shù)已成為肽類ADME表征的關(guān)鍵工具。該技術(shù)能夠在藥理學相關(guān)濃度下，精準追蹤母藥及其代謝產(chǎn)物，獲得完整的代謝和排泄途徑，并為臨床前向臨床轉(zhuǎn)化提供有效信息。

此外，文章指出長效肽類藥物的毒理學研究具有獨特性。其ADME特征變化（如吸收動力學、白蛋白結(jié)合、代謝穩(wěn)定性等），會直接影響劑量范圍的選擇、暴露邊際的計算、延遲起效與恢復趨勢的評估，以及靶器官毒性的解讀。因此，亟需將早期ADME研究獲得的認知整合到毒理學研究設(shè)計中。

文章提醒盡管GLP-1的研究經(jīng)驗極具參考價值，但不宜將其直接推廣至所有肽類藥物。隨著具備雙重作用機制、非常規(guī)連接子、高疏水性等特征的新型分子不斷涌現(xiàn)，不同類型藥物的ADME行為差異顯著，需要建立定制化的毒理學研究策略。

文章最后展望了下一代肽類藥物臨床前的發(fā)展趨勢，明確提出三大核心方向：第一，肽類工程技術(shù)的發(fā)展速度已超越傳統(tǒng)ADME的覆蓋范圍，放射性標記研究將成為復雜肽類分子臨床前研究的必備環(huán)節(jié)；第二，全面的臨床前表征正在成為肽類藥物研發(fā)的關(guān)鍵差異化因素，能夠幫助研發(fā)團隊推進安全性與代謝特征更為明確的候選分子；第三，下一代肽類藥物的研發(fā)，需更早、更具戰(zhàn)略性開展臨床前研究，提升對于結(jié)構(gòu)-處置關(guān)系（structure-disposition relationships）的理解。

圖片來源：123RF

一體化平臺助力下一代多肽藥物DMPK研究

針對肽類藥物臨床前研發(fā)的核心難題，藥明康德DMPK建立了覆蓋體外性質(zhì)評價、代謝穩(wěn)定性研究及體內(nèi)藥代動力學分析的一體化研究體系，可在藥物發(fā)現(xiàn)至IND申報階段持續(xù)提供支持。

基于多組織、多基質(zhì)研究平臺，團隊能夠在全血、血漿、溶酶體、肝腎S9、組織勻漿及模擬胃腸液等多種體系中開展穩(wěn)定性與代謝研究，系統(tǒng)評估多肽在不同生理環(huán)境中的代謝路徑與清除機制，從而揭示結(jié)構(gòu)修飾與暴露水平之間的關(guān)聯(lián)。同時，通過整合肝細胞、微粒體及多種屬研究，可定量獲得半衰期與固有清除率等關(guān)鍵參數(shù)，為種屬選擇與劑量預測提供依據(jù)。

依托對多肽在胃腸道、肝臟、腎臟及循環(huán)系統(tǒng)中代謝差異的系統(tǒng)研究經(jīng)驗，藥明康德DMPK能夠從機制層面解析多肽藥物的ADME行為，并結(jié)合蛋白結(jié)合、滲透性及代謝產(chǎn)物鑒定研究，支持結(jié)構(gòu)優(yōu)化與遞送策略設(shè)計。

此外，藥明康德DMPK還圍繞肽類藥物建立了覆蓋放射性標記、放射性ADME研究的系統(tǒng)化解決方案，可全面解析藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄特征。針對GLP-1類似物低劑量、長半衰期及脂鏈修飾帶來的研究挑戰(zhàn)，團隊開發(fā)以14C多位點標記為核心的研究策略，通過在脂鏈或關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段引入放射性標記，實現(xiàn)對代謝途徑與循環(huán)代謝物的精準追蹤，滿足物質(zhì)平衡與代謝物半定量分析的需求。通過組織分布研究（QWBA，Quantitative Whole-Body Autoradiography）可深入了解肽類藥物的體內(nèi)分布和清除規(guī)律。

目前，該平臺已支持全球超過百項多肽研發(fā)項目，并貫穿篩選優(yōu)化、候選分子確定及IND階段研究流程，實現(xiàn)從早期機制理解到臨床轉(zhuǎn)化的連續(xù)賦能。

隨著新技術(shù)不斷攻克肽類藥物的穩(wěn)定性與遞送難題，加之臨床對更安全、更高效新藥的迫切需求，肽類藥物的潛力將進一步釋放。通過跨學科協(xié)同與標準化研究流程，藥明康德DMPK能夠幫助客戶降低多肽藥物開發(fā)中的不確定性，加速候選分子向臨床階段推進，成為連接創(chuàng)新分子設(shè)計與可開發(fā)藥物的重要賦能平臺。

參考資料：

[1] 肽治療市場規(guī)模、份額、增長和行業(yè)分析，按類型（注射、口服、其他）、按應用（癌癥、代謝紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、其他）、區(qū)域見解和預測到2035年. Retrieved March 25, 2026, from https://www.businessresearchinsights.com/zh/market-reports/peptide-therapeutics-market-127601

[2] Beyond GLP-1: Preclinical hurdles and solutions for next-generation peptide therapeutics. Retrieved March 25, 2026, from https://pharmaphorum.com/rd/beyond-glp-1-preclinical-hurdles-and-solutions-next-generation-peptide-therapeutics

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