引言

抗體和類抗體分子是最令人興奮的治療劑類別之一，已有200多種被批準臨床使用，還有更多處于臨床前開發或臨床評估中。最新的療法利用了抗體生物學的多個方面，這些方面可以根據所需的行動模式進行調整，其基礎是抗體固有的優良特性，包括對其靶標的極高特異性、固有的穩定性和較長的半衰期。

抗體也可用于利用其靶向受體的信號傳導潛力。這些“激動性”抗體引發信號，從而改變細胞行為，并因此為免疫調節創造了令人興奮的機會。通常認為這些抗體在某種程度上模擬了它們所靶向受體的天然配體的活性。然而，也存在它們可能被用來觸發沒有配體的受體下游信號傳導的可能性。這種機制上的區別很重要，因為它意味著抗體可以用來產生自然狀態下不發生的細胞反應，從而獲得全新的治療效果。然而，迄今為止，激動性抗體的使用臨床獲益有限。

開發受體阻斷抗體相對簡單，只需要一種高親和力抗體，其結合時的表位與結合配體的表位重疊。然而，激動性抗體的合理設計很復雜，因為需要參與特定且通常相當復雜的受體信號傳導機制。第一個激動性抗體，與TCR的CD3亞基反應，于1979年被發現，十多年后出現了TNFR和細胞因子受體的激動劑。最近，在理解激動性抗體誘導信號傳導的不同機制方面取得了相當大的進展，這些機制性見解有助于拓寬激動性抗體的臨床范圍并提高其安全性和有效性。

一、配體和抗體介導的TNFR激動作用

TNFR信號通路

TNFRs對于多種生物過程至關重要，包括組織發育、穩態，以及最顯著的免疫反應。它們是I型跨膜蛋白，其配體結合的胞外結構域由1-6個富含半胱氨酸的結構域（CRDs）組成，以及缺乏內在酶活性但通過招募銜接蛋白觸發信號傳導的短胞質區域。

根據它們招募的銜接蛋白，TNFRs可分為三組。第一組包括免疫共刺激受體，如CD40、4-1BB和OX40，它們招募被稱為TNFR相關因子（TRAFs）的三價銜接蛋白以激活NFκB和MAP激酶信號通路，導致免疫激活。這些受體在免疫反應中具有重要作用。第二組TNFRs，包括Fas（CD95）和TNFR1，由具有胞質死亡結構域基序的受體組成，這些基序招募銜接蛋白Fas相關死亡結構域蛋白（FADD）和TNFR1相關死亡結構域蛋白（TRADD）。FADD招募是細胞死亡的主要驅動因素，而TRADD也可以具有細胞毒性。由于腫瘤可以表達來自該組的受體，如Fas、DR5（TRAIL-R2）和TNFR1，刺激這些受體的受體激動劑可以引發直接的抗腫瘤活性。第三組TNFRs中的受體不發出信號，它們要么是可溶性的（如DcR3和OPG），要么是糖基磷脂酰肌醇錨定的表面蛋白（如DcR1），或者具有截短的、無功能的胞質結構域（如DcR2）。這些受體尚未被用于治療性靶向。

配體誘導的TNFR激活

TNFR觸發的經典解釋認為，首先，單體受體被其三聚體配體組裝成三聚體復合物。該模型得到晶體學研究的支持，這些研究表明大多數受體-配體復合物包含三個TNFR單體結合到一個單一的、“鐘形”的三聚體配體。三聚體復合物的形成有利于三價TRAFs的招募。涉及不同TNFRs的各種觀察表明，三聚體受體-配體復合物的緊密物理關聯是信號傳導所必需的。

激動性抗體誘導的TNFR信號傳導

作為潛在的治療劑，激動性抗體與天然可溶性配體相比具有相當大的優勢，包括延長的體內半衰期和“可調節”的活性。它們的激動活性是可調節的，因為信號傳導受抗體表位的位置和親和力、與Fc受體（主要是IgG的Fc受體；FcγRs）共結合的可能性以及Fc區域同種型的影響。然而，重要的是要認識到，雙價抗體永遠不會精確模擬三價配體的活性，通常需要抗體工程來引發與天然配體相當的信號傳導活性水平。激動性抗體通過局部積累受體來觸發信號傳導，有利于從細胞質中招募三聚體信號傳導效應物。

二、配體和抗體介導的免疫受體激動作用

現在人們對用激動性抗體靶向免疫受體有相當大的興趣。這組受體可能多達100個，包括大多數免疫檢查點，具有調節淋巴細胞活性的顯著能力。因此，靶向這些受體為在癌癥和炎癥性疾病背景下調節免疫提供了相當大的空間。

這些受體通常具有小的胞外結構域（長度<20 nm）、錨定在其他細胞表面的配體，以及具有多個酪氨酸殘基且無內在催化活性的非結構化胞質區域。它們被膜相關的Src家族酪氨酸激酶（例如Lck）磷酸化，并被RPTPs（如CD45）去磷酸化。這些與TCR共有的特征意味著所有免疫受體都以相同的方式觸發。當受體與其細胞結合配體結合時，信號傳導依賴于RPTPs的局部空間排除，“解除”激酶對受體組成性磷酸化的“剎車”。

阻斷免疫檢查點PD-1和CTLA-4配體結合并防止T細胞抑制的抗體已經改變了癌癥治療，在原本無法治療的疾病中產生了持久的反應。相反，用激動性抗體激活免疫檢查點以抑制不必要的免疫反應的方法，直到最近才開始在臨床環境中認真應用。

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三、細胞因子受體激動作用

細胞因子是由免疫和非免疫細胞產生的小的、可溶性蛋白質，廣泛支持正常的免疫功能和穩態，同時也控制疾病部位免疫細胞的活動。因此，細胞因子長期以來一直是免疫治療的有力靶點。在大多數情況下，重點一直是用阻斷抗體抑制細胞因子活性，但現在人們對用激動劑靶向其受體有相當大的興趣。

在炎癥性疾病的發病機制中尤其重要，I型和II型細胞因子受體構成了一個主要的細胞表面受體類別，其信號傳導機制與TNFRs和免疫受體不同。這些受體包括通過配體結合聚集在一起的信號傳導亞基，導致與受體亞基胞質尾相關的Janus激酶（JAK）家族酪氨酸激酶的二聚化和激活。JAKs通過交叉磷酸化激酶自身的酪氨酸殘基來相互激活；然后它們磷酸化受體尾部的酪氨酸殘基，這使得信號轉導子和轉錄激活子（STAT）家族的轉錄因子能夠被招募到受體上。STATs隨后被激活的JAKs磷酸化，導致其二聚化、從受體解離并轉運到細胞核，在核內調節基因表達。

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四、臨床研發現狀與挑戰

過去三十年中，大量激動性抗體進入臨床，靶向TNFRs和免疫受體。

TNFR激動性抗體

超過80種不同的抗TNFR激動性抗體已在臨床上進行了研究，但尚未有一種被批準用于人類。大部分項目已停止開發，這凸顯了使用經典雙價抗體形式在人類中提供有用的激動效應的困難。

靶向免疫共刺激TNFRs，如CD40、OX40、CD27和4-1BB，以引發或增強抗腫瘤免疫是一種已被廣泛探索的免疫治療策略。臨床工作始于抗CD40抗體CP870,893在晚期實體惡性腫瘤中的應用，結果突出了激動這類受體的前景和挑戰——有明顯的免疫激活跡象，但也有劑量限制性毒性，包括CRS和肝毒性。在隨后的研究中，其他抗CD40抗體，包括ChiLob 7/4和dacetuzumab，被證明是無毒的，但未能引發有用水平的激動活性。

嘗試用抗CD40抗體增強信號傳導和避免毒性的策略涉及幾種：增加抗體對抑制性Fc受體FcγRIIB的親和力、瘤內注射以及在膀胱癌中，膀胱內給藥。各種抗CD40臨床項目測試了實現受體激動作用的不同途徑：sotigalimab、cifurtilimab、mitazalimab和giloralimab是需要FcγR結合才能活性的hIgG1同種型抗體，而YH003和CDX-1140是hIgG2同種型激動劑。這些藥物的幾項試驗正在晚期癌癥和胰腺導管腺癌中進行（NCT03397155；NCT04888312和NCT04635995）。

最有前景的CD40激動劑試驗涉及瘤內注射抗體2141-V11，該抗體被工程化以高親和力結合FcγRIIB。該抗體被證明具有良好的耐受性，并能引發足夠的CD40信號傳導以觸發三級淋巴結構形成和CD8+ T細胞激活，在一項I期研究中治療的12名轉移性癌癥患者中有6名出現腫瘤縮小，包括一名黑色素瘤患者和一名乳腺癌患者的完全緩解（NCT04059588）。針對2141-V11的進一步瘤內試驗正在浸潤性膀胱癌（NCT05126472）、惡性膠質瘤（NCT06455605、NCT05734560和NCT04547777）和前列腺癌（NCT06347705）中進行。

免疫受體激動性抗體

與TNFR激動劑一樣，靶向免疫受體的激動性抗體的臨床開發也具有挑戰性。靶向免疫細胞受體SLAMF7的抗體elotuzumab被批準用于多發性骨髓瘤，但具有雙重作用機制，通過抗體的Fc介導的效應功能殺死SLAMF7表達的腫瘤細胞可能比激活SLAMF7在自然殺傷細胞和T細胞中的信號傳導更重要。四種靶向共刺激受體ICOS的激動劑已進入腫瘤學臨床試驗，但這些試驗現已因療效不足而停止。

另一個吸引注意力的共刺激免疫受體是TREM-2，它有可能在阿爾茨海默病等神經退行性疾病中促進有益的小膠質細胞活動。然而，迄今為止的臨床試驗揭示了令人失望的療效。

靶向PD-1的激動劑項目在需要免疫抑制的疾病中顯示出好壞參半的結果。在一項針對類風濕性關節炎的原理驗證IIa期研究中，禮來公司的peresolimab達到了其主要療效終點并且耐受性良好，但隨后在IIb期研究（NCT05516758）顯示出更溫和的療效后被終止。在幾名患者中也報告了惡性腫瘤形式的不良事件，這必須被視為PD-1激動劑的潛在風險。PD-1激動劑rosnilimab（AnaptysBio）在一項針對類風濕性關節炎的IIb期研究中達到了改善疾病活動評分的主要終點（NCT06041269），此前在斑禿的IIa期研究中失敗（NCT05205070）。兩項研究中均未報告惡性腫瘤。強生公司的PD-1激動劑JNJ-67484703在類風濕性關節炎的Ib期原理驗證研究中耐受性良好，并顯示出臨床改善的趨勢。

除了PD-1之外，其他抑制性免疫受體也在早期臨床試驗中被激動劑靶向用于自身免疫或炎癥性疾病。AB TLA激動劑GS0272（吉利德）正在類風濕性關節炎的Ib期試驗中（NCT06031415）。其他臨床BTLA激動劑項目已終止。兩種BTLA激動劑venanprubart（禮來）和ANB032（AnaptysBio）的開發在未能達到系統性紅斑狼瘡（NCT05123586）和特應性皮炎（NCT05935085）的療效終點后被終止。Ucenprubart（禮來）是一種免疫受體CD200R的激動劑，在特應性皮炎的Ib期研究中顯示出令人鼓舞的結果，但在未發表的IIb期研究（NCT05911841）后被終止。

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結語

在此討論的三類受體中，激動性抗體觸發信號傳導的方式既有相似之處，也有差異。TNFRs通過局部受體積累觸發，在某些情況下似乎由PLAD依賴的二聚化導致更高級別的寡聚化所輔助。CD3、CD28和PD-1等免疫受體通過抗體在細胞接觸部位局部排除RTPPs而觸發。抗體表位的位置以及相應的抗體-受體復合物的物理尺寸決定了信號傳導的效力。最后，細胞因子受體通過二聚化觸發。

該領域現在正處于一個有趣的十字路口。實現激動性抗體的全部治療潛力取決于充分理解其作用機制。現在已經獲得了相當大的機制性見解，可以將其納入下一代抗體治療劑的設計中，這些治療劑能夠激活許多控制免疫反應的受體。挑戰在于利用這些分子機制，采用精細化和信息更充分的抗體形式和反應性，有利于為特定受體類別提供最佳水平的激動信號傳導，同時避免毒性。

總體而言，開發具有治療用途的激動性抗體的漫長旅程才剛剛開始，但我們擁有實現該方法全部潛力所需的概念框架和分子工具。精心設計的抗體需要與具有堅實治療原理的受體靶點配對，同時確保患者安全仍然是首要任務。

參考資料：

Realizing the potential of agonistic antibody immunotherapy. Nat Rev Drug Discov. 2026 May 19.

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