近日，國家藥品監督管理局藥品審評中心韋薇團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表了一篇題為《The in vivo revolution in CAR-T therapy medicinal products: challenges and regulatory prospects》的深度展望文章。該文章系統闡述了當前CAR-T細胞療法領域正在發生的范式轉變——從傳統的體外制備轉向體內直接生成，并深入分析了這一變革帶來的巨大潛力、伴隨的挑戰與監管前景。

體外與體內CAR-T療法藥物產品的制造流程示意圖對比

傳統療法的瓶頸與體內療法的崛起

CAR-T細胞療法是癌癥免疫治療領域的突破性進展，已在治療血液系統惡性腫瘤和自身免疫性疾病中展現出卓越療效。然而，傳統的自體體外CAR-T療法藥物產品面臨制造工藝復雜、生產成本高昂、質量控制與風險管理困難等多重限制。

近年來，利用病毒載體或脂質納米顆粒平臺直接在患者體內生成CAR-T細胞的療法應運而生。這種創新策略通過簡化制造流程、增強可擴展性、降低成本和提高可及性，為CAR-T療法的廣泛應用開辟了全新方向。文章指出，體內CAR-T療法有望將CAR-T療法的潛在適用范圍迅速擴展到血液腫瘤之外，涵蓋自身免疫性疾病、纖維化及其他慢性疾病。

技術進展與臨床曙光

越來越多的臨床前和早期臨床證據表明，體內CAR-T療法藥物產品能夠實現功能性治愈。例如，使用具有cocal糖蛋白和抗CD3單鏈可變片段的慢病毒載體平臺，已在小鼠和非人靈長類模型中證明了T細胞活化、CAR轉導和B細胞耗竭。全球首個采用基于LNP的體內CAR-T療法治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究也提供了關鍵的概念驗證。

目前，這些研究者發起的臨床試驗多為開放標簽、單臂研究，主要目標是評估安全性、耐受性、藥代動力學/藥效學特性及初步療效。初步結果顯示，慢病毒載體靜脈給藥與急性炎癥反應、細胞因子釋放綜合征、血液學毒性和孤立性神經毒性相關；而LNP載體則引發低級別CRS和短暫淋巴細胞減少，報告的高級別毒性較少。

生產、可擴展性與質量控制的變革

與傳統體外CAR-T療法需要采集患者T細胞并進行數周的體外培養和擴增不同，體內CAR-T療法完全省去了這一步驟。載體在GMP條件下體外生產后直接注射給患者，功能性CAR-T細胞的生成全部在體內完成。這不僅顯著減少了制造時間，還將每個療程的預計成本降低了50%以上，并支持可擴展的“放大”生產模式，使單一批次能夠治療大量患者。

在質量控制方面，傳統療法可以對CAR-T細胞進行多維度屬性監測。而對于體內CAR-T產品，質量保證重點轉向遞送載體本身，迫切需要開發新的分析方法來評估載體的靶向效率和特異性。

安全性與持久性挑戰

文章強調，由于CAR-T細胞的生成完全在體內進行，精確控制轉導效率、活化、擴增和持久性仍然具有挑戰性，同時可能帶來脫靶效應和免疫原性升高等風險。病毒載體可能引發更強的免疫反應，而脂質制劑對肝臟和髓系細胞的趨向性可能導致急性輸注反應、肝毒性和免疫原性介導的超敏反應。

對于非惡性腫瘤患者，可接受的安全風險閾值遠低于癌癥患者。長期的CAR-T活性可能增加終生感染和繼發性惡性腫瘤的易感性。因此，開發用于非腫瘤性疾病的體內CAR-T產品可能需要嚴格的目標驗證、整合安全開關、延長隨訪時間以及對細胞持久性的精確控制。

監管策略與未來方向

作為一種整合了病毒載體工程、RNA藥物、納米技術、CAR-T療法和抗體偶聯技術的新型治療產品，體內CAR-T療法對監管提出了獨特挑戰。文章建議采用“質量源于設計”的方法，從產品開發的最早階段就整合監管考量，制定適合當前發展階段、目的明確的適應性監管策略。

開發策略上，可通過擴展靶點庫、合理改造多種免疫細胞類型、開發可調控的CAR表達系統以及優化遞送系統來應對當前挑戰。結合免疫檢查點抑制劑或小分子藥物等策略，可能進一步克服T細胞耗竭和治療耐藥性。

隨著自動化、高通量篩選和機器學習引導設計的實施，下一代LNP療法有望取得進展。腺相關病毒載體、蛋白質遞送和外泌體介導的遞送等新興技術也正在探索中，需要對每種載體系統的特性進行徹底的風險評估和控制。

體內CAR-T療法代表了癌癥和自身免疫性疾病治療的一個充滿希望的前沿領域，但其對基因轉移和永久性基因組編輯的潛在應用也帶來了復雜的倫理考量。文章呼吁建立臨床相關的獲益-風險評估框架，并建議多學科專家團隊對各種病毒載體類型進行全面的生物安全評估，以加速這一新興模式的臨床轉化和標準化應用。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02633-4

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