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在胚胎發育、組織再生乃至腫瘤發生中扮演“指揮官”角色的經典Wnt信號通路，其核心的開關機制一直籠罩在神秘面紗之下。這個開關如何被精準觸發，是生命科學與疾病治療領域長期懸而未決的關鍵問題。近日，上海科技大學許文青團隊一項發表于國際頂尖期刊《Cell》的研究取得了突破性進展。研究團隊首次利用冷凍電鏡技術成功解析了Wnt信號傳導起始步驟中關鍵蛋白質復合物的高分辨率三維結構，揭開了細胞外Wnt信號體（signalosome）組裝的“結構藍圖”，為開發靶向Wnt通路的全新療法奠定了堅實的理論基礎。

圖形摘要

結構破譯：Wnt3a二聚體是信號傳導的“核心樞紐”

Wnt信號通路的激活，起始于細胞分泌的Wnt蛋白同時與細胞膜上的Frizzled（Fzd）受體和LRP5/6共受體結合，形成三元復合物。然而，Wnt蛋白如何“一手牽兩家”并精確傳遞信號，始終是一個結構生物學的難題。

此項研究中，團隊聚焦于關鍵的Wnt3a蛋白及其受體Fzd8、共受體LRP6。他們成功捕獲并解析了Wnt3a/Fzd8/LRP6在細胞外形成的復合物結構，并驚異地發現其組成比例為2:4:2。其中最核心的發現是：兩個Wnt3a蛋白自身形成了一個緊密的同源二聚體。 這個Wnt3a-Wnt3a二聚體構成了整個信號復合物的結構性核心。

機制揭示：“雙人舞”驅動受體集群與信號放大

結構清晰地顯示，在這個2:4:2的“信號中繼站”中，每一個Wnt3a單體不僅結合一個LRP6分子，同時還“左右開弓”，與兩個Fzd8受體結合。 這意味著，一個Wnt3a二聚體能夠“拉攏”四個Fzd8受體和兩個LRP6共受體，實現受體的高效聚類。

研究進一步證實，Wnt3a誘導的這種Fzd受體胞外結構域的四聚化，很可能在細胞內側促進下游關鍵信號蛋白Dishevelled的寡聚化與招募，從而像多米諾骨牌一樣啟動強大的細胞內信號級聯反應。功能實驗為這一模型提供了有力支持：當研究人員破壞Wnt3a蛋白之間的二聚化界面時，Fzd與LRP的受體聚類被徹底瓦解，下游信號傳導也隨之消失。這直接證明了Wnt3a的二聚化是Wnt信號體組裝和信號激活不可或缺的關鍵作用。

應用前景：為癌癥與再生醫學提供精準路標

除了闡明核心機制，該結構還首次精確揭示了Wnt3a與LRP6相互作用的分子細節。研究團隊發現，Wnt3a蛋白的N端螺旋結構域特異性識別LRP6胞外段的第三個β-螺旋槳結構域（E3），而其N-C發卡結構則插入LRP6的E3與E4螺旋槳之間的“山谷”。這些精確的相互作用界面，如同為藥物設計提供了清晰照片。

研究意義與未來展望

Wnt信號通路的異常激活與結直腸癌等多種惡性腫瘤的發生發展密切相關，而其在組織干細胞維持與再生中的作用也備受關注。對Wnt3a-LRP6界面的解析，為設計能夠特異性阻斷異常Wnt信號的小分子或生物大分子藥物提供了前所未有的精準靶點。同時，對Wnt3a二聚體及其超活化形式的理解，也可能為旨在增強Wnt信號以促進組織再生的療法（如類器官培養、損傷修復）提供新的策略。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00523-4

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