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安全可靠！川大華西：新的腎癌治療潛在生物標志物

2026-06-03 16:08:07　來源: 轉化醫學網

上海舉報

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近日，四川大學華西醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了題為“Pretreatment intratumoral mature TLSs in non-clear cell renal cell carcinoma are associated with response to immunotherapy rechallenge”的研究論文，本研究中，研究人員發現在轉移性非透明細胞腎細胞癌患者中，ICI再挑戰可能帶來有利的臨床獲益且安全性可接受。成熟iTLSs密度較高與ICI再挑戰的療效相關，但仍需進一步驗證。

一線免疫檢查點抑制劑治療失敗后轉移性透明細胞腎細胞癌的后續治療挑戰與探索

過去幾十年來，基于免疫檢查點抑制劑（ICIs）的聯合療法在晚期/轉移性透明細胞腎細胞癌（mccRCC）患者中展現出更優的臨床療效。因此，這些聯合方案已被推薦作為mccRCC的一線標準治療方案。然而，仍有相當一部分患者（5.4%–18%）表現出原發性耐藥。此外，即使初始治療有效，部分患者在11.2至23.1個月后仍會因獲得性ICIs耐藥而出現疾病進展。因此，亟需探索針對一線ICIs治療失敗患者的后續有效治療策略。

與免疫檢查點抑制劑再挑戰患者預后良好相關的成熟TLS

B細胞和T細胞是TLS（腫瘤相關淋巴樣結構）的主要細胞成分，其形態和功能類似于次級淋巴器官（SLO）。TLS的存在通常與免疫治療的良好反應相關。我們首先利用H&E染色的全片圖像，分析了TLS特征與一線ICIs療效之間的關聯，結果顯示總TLS數量與PFS1無顯著關聯。為評估空間分布的影響，研究人員將TLS分為瘤內型和瘤周型，并根據中位數截點將患者分為低密度組和高密度組。雖然單獨分析瘤內或瘤周密度僅顯示出數值上的趨勢，但較高的瘤內/瘤周TLS密度比值與更長的PFS1顯著相關。結果一致地顯示，高評分組的疾病控制率（DCR）高于低評分組（83.3%（95% CI 55.2%至95.3%）vs 61.5%（95% CI 35.5%至82.3%））。然而，這一空間指標在ICIs再挑戰治療背景下未能與臨床結局相關聯。

近期，越來越多的研究表明，三級淋巴樣結構（TLS）的成熟在免疫調節功能中起著關鍵作用。因此，我們采用多重免疫熒光（mIF）技術評估了本隊列中TLS的成熟狀態。在腫瘤內部和腫瘤周圍區域均檢測到成熟的TLS和早期TLS。值得注意的是，與疾病進展（PD）組患者相比，接受免疫檢查點抑制劑（ICI）再挑戰后產生應答的患者具有更高比例的成熟型瘤內TLS（m-iTLS；p=0.0049）和更低比例的早期瘤內TLS（e-iTLS；p=0.027）。隨后，根據瘤內成熟評分將患者分為兩組。高分組（m-iTLShi）的客觀緩解率（ORR）顯著優于低分組（m-iTLSlo），分別為50.0%（95% CI 21.5%至78.5%）和0.0%（95% CI 0.0%至27.8%），p<0.001。此外，與m-iTLSlo組相比，m-iTLShi組在接受ICI再挑戰后的無進展生存期2（PFS2）顯著延長（mPFS2：28.2個月 vs 5.0個月，p<0.001）。

為確定m-iTLS的預測價值是否受到組織學亞型（尤其是FH-dRCC）的影響，研究人員進行了探索性多變量分析。較高的iTLS成熟度評分仍與較長的PFS2獨立相關（HR 0.32，95% CI 0.08至0.95；p=0.039）。相比之下，FH狀態與PFS2無獨立關聯（HR 0.51，95% CI 0.21至1.22；p=0.128）。這些結果支持iTLS成熟度評分作為免疫檢查點抑制劑再挑戰的候選生物標志物，其預測價值超越了組織學分類。

結論

總之，本研究顯示，在選定的轉移性非透明細胞腎細胞癌（nccRCC）患者中，免疫檢查點抑制劑（ICI）再挑戰具有可控的安全性和令人鼓舞的療效。iTLS成熟度評分成為與ICI再挑戰臨床獲益相關的潛在生物標志物。這些發現需要在更大規模、采用標準化TLS評估的前瞻性研究中進一步驗證，以明確其在優化后續免疫治療患者篩選中的應用價值。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/5/e013526-21

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